Rivaroxaban STADA 15 mg

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rivaroxaban STADA 15 mg kietosios kapsulės

KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 15 mg rivaroksabano (rivaroxabanum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 37 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Kietoji kapsulė (22 mm ilgio) su raudonai oranžinės spalvos korpusu ir dangteliu, užpildyta baltos arba beveik baltos spalvos milteliais.

KLINIKINĖ INFORMACIJA

Terapinės indikacijos

Suaugusiesiems

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, esant vienam ar daugiau rizikos veiksnių, pvz., staziniam širdies nepakankamumui, hipertenzijai, ≥ 75 metų amžiui, cukriniam diabetui, anksčiau patirtam insultui arba praeinančiam smegenų išemijos priepuoliui.

Suaugusiųjų giliųjų venų trombozės (GVT) bei plaučių embolijos (PE) gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika (apie PE sergančius pacientus, kurių nestabili hemodinamika, skaitykite 4.4 skyriuje).

Vaikų populiacija

Venų tromboembolijos (VTE) gydymas ir pasikartojančios VTE profilaktika vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų ir sveriantiems nuo 30 kg iki 50 kg, po ne trumpiau kaip 5 dienas taikyto krešėjimą slopinančio pradinio parenterinio gydymo.

Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika suaugusiesiems

Rekomenduojama dozė yra 20 mg vieną kartą per parą, tai taip pat yra didžiausia rekomenduojama dozė.

Gydymą Rivaroxaban STADA reikia tęsti ilgą laiką, jei insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos nauda yra didesnė negu kraujavimo rizika (žr. 4.4 skyrių).

Jei pacientas pamiršo pavartoti Rivaroxaban STADA dozę, jis turi tai padaryti nedelsdamas ir kitą dieną toliau vartoti vaistinio preparato vieną kartą per parą, kaip rekomenduojama. Negalima vartoti dvigubos dozės tą pačią parą norint kompensuoti praleistą dozę.

GVT gydymas, PE gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika suaugusiesiems

Pradedant gydyti ūminę GVT arba PE, pirmąsias tris savaites rekomenduojama dozė yra po 15 mg du kartus per parą; po to gydymą ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktiką reikia tęsti vartojant 20 mg vieną kartą per parą.

Pacientams, sergantiems GVT arba PE, kurią išprovokavo didieji laikini rizikos veiksniai (t. y. neseniai atlikta chirurginė operacija arba trauma), reikia apsvarstyti trumpalaikį gydymą (bent 3 mėnesius). Pacientams, sergantiems išprovokuota GVT arba PE, nesusijusia su didžiaisiais laikinais rizikos veiksniais, neišprovokuota GVT arba PE, arba anksčiau patyrusiems pasikartojančią GVT arba PE, reikia apsvarstyti ilgesnę gydymo trukmę.

Kai taikytina tęstinė pasikartojančios GVT ir PE profilaktika (užbaigus bent 6 mėnesių trukmės GVT arba PE gydymą), rekomenduojama dozė yra 10 mg vieną kartą per parą. Pacientams, kuriems yra didelė pasikartojančios GVT arba PE rizika, pavyzdžiui, sergantiems komplikuotomis gretutinėmis ligomis arba tęstinės profilaktikos laikotarpiu, vartojant rivaroksabano 10 mg vieną kartą per parą, patyrusiems pasikartojančią GVT arba PE, reikia apsvarstyti Rivaroxaban STADA 20 mg vartojimą vieną kartą per parą.

Gydymo trukmę ir dozavimą reikia parinkti individualiai ir tik po to, kai kruopščiai įvertinamas gydymo naudos ir kraujavimo rizikos santykis (žr. 4.4 skyrių).

Dozės keitimui iš 15 mg į 20 mg palengvinti po 21 vartojimo paros yra tiekiama Rivaroxaban STADA pakuotė gydymui pradėti pirmoms 4 GVT arba PE gydymo savaitėms.

Jei pacientas pamiršo pavartoti Rivaroxaban STADA dozę gydymo laikotarpiu, kai vartojama po 15 mg du kartus per parą (1–21 parą), jis turi nedelsdamas tai padaryti, užtikrindamas, kad per parą suvartos 30 mg Rivaroxaban STADA dozę. Tokiu atveju gali prireikti suvartoti dvi 15 mg kapsules iš karto. Kitą parą pacientas turi toliau vartoti po 15 mg du kartus per parą, kaip rekomenduojama.

Jei pacientas pamiršo pavartoti Rivaroxaban STADA dozę gydymo laikotarpiu, kai vaistinio preparato vartojama vieną kartą per parą, jis turi nedelsdamas tai padaryti, o kitą dieną toliau vartoti vaistinio preparato vieną kartą per parą, kaip rekomenduojama. Negalima vartoti dvigubos dozės tą pačią parą norint kompensuoti praleistą dozę.

VTE gydymas ir pasikartojančios VTE profilaktika vaikams ir paaugliams

Gydymą Rivaroxaban STADA vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų amžiaus, reikia pradėti po ne trumpiau kaip 5 dienas taikyto krešėjimą slopinančio pradinio parenterinio gydymo (žr. 5.1 skyrių).

Vaikams ir paaugliams dozė apskaičiuojama pagal kūno svorį.

30–50 kg kūno svoris:

rekomenduojama vartoti 15 mg rivaroksabano dozę vieną kartą per parą. Tai didžiausia paros dozė.

50 kg arba didesnis kūno svoris:

rekomenduojama vartoti 20 mg rivaroksabano dozę vieną kartą per parą. Tai didžiausia paros dozė.

Rekomendacijas dėl pacientų, kurių kūno svoris mažesnis kaip 30 kg, skaitykite kito registruotojo rivaroksabano granulių geriamajai suspensijai preparato charakteristikų santraukoje.

Reikia reguliariai tikrinti vaiko svorį ir peržiūrėti dozę. Tai būtina siekiant užtikrinti, kad bus palaikoma gydomoji dozė. Dozė turi būti koreguojama, atsižvelgiant tik į kūno svorio pokyčius.

Vaikams ir paaugliams reikia taikyti gydymą ne trumpiau kaip 3 mėnesius. Esant klinikiniam poreikiui, gydymą galima pratęsti iki 12 mėnesių. Nėra duomenų, kurie patvirtintų, kad vaikams po 6 gydymo mėnesių būtų galima mažinti dozę. Praėjus 3 mėnesiams, tęstinio gydymo naudos ir rizikos santykį reikia įvertinti individualiai, atsižvelgiant į pasikartojančios trombozės riziką lyginant su galimo kraujavimo rizika.

Pamiršus pavartoti dozę, šią dozę reikia suvartoti kuo anksčiau tai pastebėjus, bet tik tą pačią dieną. Jei tai neįmanoma, pacientas turi praleisti šią dozę ir kitą dozę vartoti kaip paskirta. Pacientas neturi vartoti dvigubos dozės norėdamas kompensuoti praleistą dozę.

Vitamino K antagonistų (VKA) keitimas Rivaroxaban STADA

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika:

gydymą VKA reikia nutraukti ir gydymą Rivaroxaban STADA pradėti, kai tarptautinis normalizuotas santykis (TNS, angl. international normalized ratio [INR]) yra ≤ 3,0.

GVT, PE gydymas ir šių sutrikimų pasikartojimo profilaktika suaugusiesiems ir VTE gydymas bei šio sutrikimo pasikartojimo profilaktika vaikams:

gydymą VKA reikia nutraukti ir gydymą Rivaroxaban STADA pradėti, kai TNS yra ≤ 2,5.

Gydymą VKA keičiant gydymu Rivaroxaban STADA, pradėjus vartoti Rivaroxaban STADA, TNS rodiklis bus klaidingai padidėjęs. TNS netinka vertinti Rivaroxaban STADA antikoaguliacinį aktyvumą, todėl jo tirti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Rivaroxaban STADA keitimas vitamino K antagonistais (VKA)

Keičiant gydymą Rivaroxaban STADA gydymu VKA, yra nepakankamos antikoaguliacijos tikimybė.

Visais atvejais, kai preparatas keičiamas alternatyviu antikoaguliantu, reikia užtikrinti nuolatinę pakankamą antikoaguliaciją. Reikia įsidėmėti, kad Rivaroxaban STADA gali būti viena iš padidėjusio TNS priežasčių.

Pacientams, kuriems gydymas Rivaroxaban STADA keičiamas gydymu VKA, VKA reikia skirti kartu, kol TNS bus ≥ 2,0.

Pirmąsias dvi gydymo keitimo paras reikia skirti standartinę pradinę VKA dozę, po to VKA dozę reikia parinkti atsižvelgiant į TNS reikšmes. Kol pacientas vartoja ir Rivaroxaban STADA, ir VKA, TNS reikia tirti ne anksčiau nei 24 valandos po ankstesnės Rivaroxaban STADA dozės, prieš vartojant kitą Rivaroxaban STADA dozę. Nutraukus Rivaroxaban STADA vartojimą, TNS galima patikimai nustatyti praėjus ne trumpiau kaip 24 valandoms po paskutinės dozės (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Vaikams, kuriems gydymas Rivaroxaban STADA keičiamas gydymu VKA, po pirmosios VKA dozės dar 48 valandas reikia kartu vartoti Rivaroxaban STADA. 2 paras pavartojus abiejų vaistinių preparatų, prieš vartojant kitą numatytą Rivaroxaban STADA dozę, reikia ištirti TNS. Patariama toliau kartu vartoti Rivaroxaban STADA ir VKA, kol TNS bus ≥ 2,0. Nutraukus Rivaroxaban STADA vartojimą, TNS patikimai galima ištirti praėjus 24 valandoms po paskutinės dozės (žr. anksčiau pateiktą informaciją ir 4.5 skyrių).

Parenteriniu būdu vartojamų antikoaguliantų keitimas Rivaroxaban STADA

Parenterinius antikoaguliantus vartojantiems suaugusiems pacientams ir vaikams nutraukite parenterinio antikoagulianto vartojimą ir pradėkite Rivaroxaban STADA, likus 0–2 val. iki to laiko, kai pagal numatytą dozavimo režimą turėtų būti vartojama parenterinio vaistinio preparato (pvz., mažos molekulinės masės heparino), arba tuo metu, kai nutraukiamas nuolatinis parenterinio vaistinio preparato (pvz., intraveninio nefrakcionuoto heparino) vartojimas.

Rivaroxaban STADA keitimas parenteriniu būdu vartojamais antikoaguliantais

Nutraukite Rivaroxaban STADA vartojimą ir pirmąją parenteriniu būdu vartojamo antikoagulianto dozę skirkite tuo metu, kai turėjo būti vartojama kita Rivaroxaban STADA dozė.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Suaugusiesiems

Riboti klinikiniai duomenys rodo, kad pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 15–29 ml/min), rivaroksabano koncentracija plazmoje būna reikšmingai padidėjusi. Todėl šiems pacientams Rivaroxaban STADA reikia vartoti atsargiai. Nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kuriems yra vidutinis (kreatinino klirensas 30–49 ml/min) arba sunkus (kreatinino klirensas 15–29 ml/min) inkstų funkcijos sutrikimas, dozuoti rekomenduojama taip, kaip pateikta toliau:

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, rekomenduojama dozė yra 15 mg vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių).

GVT gydymui, PE gydymui ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktikai pirmąsias 3 savaites reikia skirti po 15 mg du kartus per parą. Po to, kai rekomenduojama dozė yra 20 mg vieną kartą per parą, jei paciento kraujavimo rizika yra didesnė už pasikartojančios PE ir GVT riziką, galima apsvarstyti dozės sumažinimą nuo 20 mg vieną kartą per parą iki 15 mg vieną kartą per parą. Rekomendacijos vartoti 15 mg dozę yra paremtos farmakokinetiniu modeliavimu, bet kliniškai toks dozavimas nėra ištirtas (žr. 4.4, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Kai rekomenduojama dozė yra 10 mg vieną kartą per parą, rekomenduojamos dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 50–80 ml/min), dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis 50–80 ml/min./1,73 m²): remiantis suaugusių pacientų duomenimis ir ribotais vaikų pacientų duomenimis, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai ir paaugliai, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis < 50 ml/min./1,73 m²): Rivaroxaban STADA vartoti nerekomenduojama, nes nėra klinikinių duomenų (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Rivaroxaban STADA draudžiama vartoti pacientams, sergantiems kepenų liga, susijusia su koaguliopatija ir klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo rizika, įskaitant kepenų ciroze sergančius pacientus (B ir C klasės pagal Child Pugh) (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Vaikams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, klinikinių duomenų nėra.

Senyviems pacientams

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Kūno svoris

Suaugusiesiems dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikams dozė nustatoma pagal kūno svorį.

Lytis

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kuriems atliekama kardioversija

Rivaroxaban STADA vartojimas gali būti pradedamas arba tęsiamas pacientams, kuriems gali prireikti atlikti kardioversiją.

Atliekant kardioversiją po kontrolinės transezofaginės echokardiogramos (TEE), pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi antikoaguliantais, gydymas Rivaroxaban STADA turi būti pradedamas mažiausiai 4 valandas prieš kardioversiją, siekiant užtikrinti tinkamą antikoaguliacinį poveikį (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Prieš kardioversiją kiekvienam pacientui turi būti gautas patvirtinimas, kad pacientas vartojo Rivaroxaban STADA, kaip išrašyta. Sprendimas, ar galima pradėti gydymą vaistiniu preparatu ir kokia turi būti gydymo trukmė, priimamas, atsižvelgus į antikoaguliantų vartojimo taikant kardioversiją rekomendacijų gaires.

Pacientai, sergantys su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems atliekama perkutaninė koronarinė intervencija (PKI) su stento įvedimu

Patirtis, papildant gydymą P2Y12 inhibitoriumi skiriant sumažintą rivaroksabano 15 mg dozę vieną kartą per parą (arba rivaroksabano 10 mg dozę vieną kartą per parą pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas [kreatinino klirensas 30–49 ml/min]) ir sergantiems su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems reikalingas gydymas geriamaisiais antikoaguliantais ir atliekama PKI su stento įvedimu, yra ribota. Toks gydymas rekomenduojamas daugiausiai 12 mėnesių po PKI su stento įvedimu (žr. 4.4 ir 5.1 skyrių).

Vaikų populiacija

Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas neištirti vaikams nuo 0 iki < 18 metų amžiaus insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos, kai pacientams yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, indikacijai. Duomenų nėra, todėl rivaroksabano nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų amžiaus vaikams, kitoms indikacijoms nei VTE gydymas ir pasikartojančios VTE profilaktika.

Vartojimo metodas

Suaugusiesiems

Rivaroxaban STADA skirtas vartoti per burną.

Kapsulių reikia vartoti valgio metu (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurie negali nuryti visos kapsulės, prieš pat vartojimą, Rivaroxaban STADA kapsulės turinį galima sumaišyti su vandeniu arba obuolių tyre ir jį suvartoti per burną. Suvartojus ištirpintą Rivaroxaban STADA 15 mg arba 20 mg kapsulės turinį, reikia nedelsiant pavalgyti.

Kapsulės turinį galima vartoti ir per skrandžio vamzdelį (žr. 5.2 ir 6.6 skyrius).

Vaikai ir paaugliai, sveriantys nuo 30 kg iki 50 kg

Rivaroxaban STADA skirtas vartoti per burną.

Pacientui reikia patarti nuryti kapsulę, užsigeriant skysčiu. Be to, kapsulę reikia vartoti valgio metu (žr. 5.2 skyrių). Kapsules reikia vartoti maždaug kas 24 valandas.

Jei pacientas, pavartojęs dozę, iš karto ją išspjovė arba per 30 minučių išvėmė, reikia duoti naują dozę. Vis dėlto, jei pacientas vėmė praėjus daugiau kaip 30 minučių po dozės vartojimo, jos pakartotinai skirti nereikia, ir kitą dozę reikia vartoti kaip numatyta.

Pacientams, kurie negali nuryti visos kapsulės, reikia skirti kito registruotojo rivaroksabano granules geriamajai suspensijai.

Jeigu išrašius 15 mg arba 20 mg rivaroksabano dozių, nėra galimybės nedelsiant įsigyti geriamosios suspensijos, tada prieš pat vartojimą, 15 mg arba 20 mg Rivaroxaban STADA kapsulės turinį galima sumaišyti su vandeniu arba obuolių tyre ir jį suvartoti.

Kapsulės turinį galima vartoti per nazogastrinį arba skrandžio maitinimo vamzdelį (žr. 5.2 skyrių).

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvus, klinikiniu požiūriu reikšmingas kraujavimas.

Sužalojimas arba būklė, jeigu tai vertinama, kaip ženkli didžiojo kraujavimo rizika. Šioms būklėms gali būti priskiriamos esamos arba neseniai buvusios virškinimo trakto opos, esami piktybiniai navikai, sukeliantys didelę kraujavimo riziką, neseniai buvusi galvos smegenų arba stuburo trauma, neseniai buvusi galvos smegenų, stuburo arba akies chirurginė operacija, neseniai buvęs intrakranijinis kraujavimas, žinoma arba įtariama stemplės venų varikozė, įgimtos arterioveninės anomalijos, kraujagyslių aneurizmos arba didžiosios stuburo ar galvos smegenų kraujagyslių anomalijos.

Tuo pačiu metu taikomas gydymas bet kuriais kitais antikoaguliantais, pvz., nefrakcionuotu heparinu (NFH), mažos molekulinės masės heparinais (enoksaparinu, dalteparinu ir kt.), heparino dariniais (fondaparinuksu ir kt.), geriamaisiais antikoaguliantais (varfarinu, dabigatrano eteksilatu, apiksabanu ir kt.), išskyrus ypatingus gydymo antikoaguliantais keitimo atvejus (žr. 4.2 skyrių) arba kai NFH vartojamas tokiomis dozėmis, kurios būtinos, kad išliktų pralaidus centrinės venos arba arterijos kateteris (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų liga, susijusi su koaguliopatija ir klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo rizika, įskaitant kepenų ciroze sergančius pacientus (B ir C klasės pagal Child Pugh) (žr. 5.2 skyrių).

Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydymo laikotarpiu rekomenduojamas klinikinis stebėjimas, paremtas gydymo antikoaguliantais praktika.

Hemoragijos rizika

Kaip ir gydant kitais antikoaguliantais, rivaroksabano vartojančius pacientus reikia atidžiai stebėti dėl kraujavimo požymių.

Esant padidėjusios kraujavimo rizikos būklėms, šio vaistinio preparato rekomenduojama vartoti atsargiai. Jei pasireiškia sunkus kraujavimas, rivaroksabano vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.9 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu gleivinių kraujavimai (t. y. iš nosies, dantenų, virškinimo trakto, lyties organų ir šlapimo takų, įskaitant nenormalų kraujavimą iš makšties arba sustiprėjusį menstruacinį kraujavimą) ir anemija dažniau buvo pastebėti taikant ilgalaikį gydymą rivaroksabanu, palyginti su gydymu VKA. Taigi, papildant adekvatų klinikinį stebėjimą, slaptam kraujavimui nustatyti ir klinikinei akivaizdaus kraujavimo reikšmei įvertinti gali būti naudinga atlikti ir hemoglobino ir (arba) hematokrito laboratorinius tyrimus, kurie laikomi tam tinkamais.

Keliems pacientų pogrupiams, kaip nurodyta toliau, yra padidėjusi kraujavimo rizika. Pradėjus gydymą, šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti dėl kraujavimo komplikacijų požymių bei simptomų ir anemijos (žr. 4.8 skyrių).

Esant bet kokiam nepaaiškinamam hemoglobino sumažėjimui ar kraujospūdžio kritimui, reikia ieškoti kraujavimo vietos.

Nors įprastinėmis sąlygomis rivaroksabano ekspozicijos stebėti nereikia, išimtiniais atvejais, kai, žinant rivaroksabano ekspoziciją, būtų lengviau priimti klinikinį sprendimą, pvz., perdozavus arba skubios chirurginės operacijos atveju, šią ekspoziciją gali būti naudinga įvertinti atlikus kalibruotą kiekybinį anti-Xa faktoriaus tyrimą (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Vaikų, kurie serga galvos smegenų venos ir sinuso tromboze ir kuriems yra CNS infekcija, duomenys yra riboti (žr. 5.1 skyrių). Kraujavimo pavojus turi būti atidžiai įvertintas prieš gydymą rivaroksabanu ir gydymo metu.

Sutrikusi inkstų funkcija

Suaugusiems pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min), rivaroksabano koncentracija plazmoje gali būti labai padidėjusi (vidutiniškai 1,6 karto) ir tai gali lemti padidėjusią kraujavimo riziką.

Pacientams, kurių kreatinino klirensas 15–29 ml/min, rivaroksabano reikia vartoti atsargiai. Nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kartu skiriant kitų vaistinių preparatų, kurie padidina rivaroksabano koncentraciją plazmoje, Rivaroxaban STADA reikia vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Rivaroxaban STADA nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis < 50 ml/min./1,73 m²), nes nėra klinikinių duomenų.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Rivaroksabano nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems taikomas sisteminis gydymas azolo grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu ir pozakonazolu) arba ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru). Šios veikliosios medžiagos yra stiprūs CYP3A4 ir Pglikoproteino (P-gp) inhibitoriai ir dėl to gali klinikiniu požiūriu reikšmingai padidinti rivaroksabano koncentraciją plazmoje (vidutiniškai 2,6 karto), kas gali lemti padidėjusią kraujavimo riziką. Vaikams, kuriems tuo pačiu metu taikomas gydymas sisteminio poveikio stipriais CYP3A4 ir P-gp inhibitoriais, klinikinių duomenų nėra (žr. 4.5 skyrių).

Turi būti imamasi atsargumo priemonių, jei pacientai kartu gydomi hemostazę veikiančiais vaistiniais preparatais, pvz., nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVPNU), acetilsalicilo rūgštimi ir trombocitų agregacijos inhibitoriais arba selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI) ir serotonino-norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriais (SNRI). Pacientams, kuriems yra opinės virškinimo trakto ligos rizika, gali būti apsvarstytas atitinkamas profilaktinis gydymas (žr. 4.5 skyrių).

Kiti hemoragijos rizikos veiksniai

Kaip ir kiti antitromboziniai vaistiniai preparatai, rivaroksabanas nerekomenduojamas pacientams, kuriems padidėjusi kraujavimo rizika dėl šių priežasčių:

įgimti ar įgyti kraujavimo sutrikimai,

nesureguliuota sunki arterinė hipertenzija,

kita virškinimo trakto liga be aktyvių opų, potencialiai galinti sukelti kraujavimo komplikacijas (pvz., uždegiminė žarnyno liga, ezofagitas, gastritas ir gastroezofaginio refliukso liga),

kraujagyslinė retinopatija,

bronchektazės arba buvęs kraujavimas iš plaučių.

Vėžiu sergantys pacientai

Pacientams, sergantiems piktybine liga, tuo pačiu metu gali būti didesnė kraujavimo ir trombozės rizika. Turėtų būti įvertinta individuali antitrombozinio gydymo nauda lyginant su kraujavimo rizika pacientams, sergantiems aktyviu vėžiu, priklausomai nuo naviko lokalizacijos, priešvėžinio gydymo ir ligos stadijos. Virškinimo arba urogenitaliniame trakte esantys navikai buvo susiję su padidėjusia kraujavimo rizika gydant rivaroksabanu.

Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, kurių kraujavimo rizika yra didelė, rivaroksabano vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pacientai, kuriems yra protezuoti širdies vožtuvai

Pacientams, kuriems neseniai atliktas transkateterinis aortos vožtuvo pakeitimas (TAVP), rivaroksabanas trombų susidarymo profilaktikos tikslu nevartotinas. Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra protezuoti širdies vožtuvai, neištirti. Todėl nėra duomenų, patvirtinančių, kad rivaroksabanas šiems pacientams užtikrina pakankamą antikoaguliacinį poveikį. Gydymas rivaroksabanu šiems pacientams nerekomenduojamas.

Antifosfolipidiniu sindromu sergantys pacientai

Tiesioginio poveikio geriamieji antikoaguliantai (TPGA), įskaitant rivaroksabaną, nerekomenduojami antifosfolipidiniu sindromu sergantiems pacientams, kuriems praeityje buvo nustatyta trombozė. Taikant gydymą TPGA, visų pirma tiems pacientams, kuriems nustatyti visų trijų pogrupių antifosfolipidiniai antikūnai (vilkligės antikoaguliantai, antikardiolipino antikūnai ir antibeta 2glikoproteino I antikūnai), tromboziniai reiškiniai gali pasikartoti dažniau, nei taikant vitamino K antagonistų terapiją.

Pacientai, sergantys su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems atliekama PKI su stento įvedimu

Klinikiniai duomenys gauti atlikus intervencinį tyrimą, kurio pagrindinis tikslas – įvertinti saugumą pacientams, sergantiems su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu ir kuriems atliekama PKI su stento įvedimu. Duomenų apie veiksmingumą šiai populiacijai nepakanka (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Duomenų apie pacientus, praeityje patyrusius insultą ir (arba) praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), nėra.

PE sergantys pacientai, kurių yra nestabili hemodinamika, ir pacientai, kuriems būtina trombolizė arba plaučių embolektomija

Gydant plaučių embolija sergančius pacientus, kurių yra nestabili hemodinamika arba kuriems galima taikyti trombolizę ar plaučių embolektomiją, rivaroksabanas, kaip alternatyvus vaistinis preparatas nefrakcionuotam heparinui, nerekomenduojamas, nes rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas šiomis klinikinėmis aplinkybėmis neištirti.

Spinalinė / epidurinė anestezija arba punkcija

Taikant neuroaksialinę anesteziją (spinalinę / epidurinę anesteziją) arba spinalinę / epidurinę punkciją pacientams, gydomiems antitromboziniais preparatais tromboembolinių komplikacijų profilaktikai, yra rizika, kad formuosis epidurinė ar spinalinė hematoma, kuri gali lemti ilgalaikį arba nuolatinį paralyžių.

Šių reiškinių rizika gali didėti naudojant pooperacinius epidurinius kateterius arba kartu vartojant vaistinių preparatų, veikiančių hemostazę. Rizika taip pat gali didėti trauminės ar pakartotinos epidurinės ar spinalinės punkcijos metu. Pacientai turi būti dažnai stebimi dėl neurologinių sutrikimų požymių ir simptomų (pvz., kojų tirpimo ar silpnumo, žarnyno ar šlapimo pūslės disfunkcijos). Jei pastebima neurologinių sutrikimų, būtina skubi diagnostika ir gydymas. Prieš neuroaksialinę intervenciją gydytojai turi įvertinti galimos naudos ir rizikos santykį pacientams, kuriems skirta antikoaguliantų, arba pacientams, kuriems turi būti skiriama antikoaguliantų trombozės profilaktikai. Klinikinės patirties, vartojant 15 mg rivaroksabano dozę, šiose situacijose nėra.

Kad sumažintumėte galimą kraujavimo riziką, susijusią su rivaroksabano vartojimu, taikant neuroaksialinę anesteziją (spinalinę / epidurinę anesteziją) arba spinalinę punkciją, reikia atsižvelgti į rivaroksabano farmakokinetines savybes. Epidurinio kateterio įvedimą arba pašalinimą ar spinalinę punkciją geriausia atlikti, kai rivaroksabano antikoaguliacinis poveikis yra mažas. Tačiau tikslus laikotarpis, per kurį pasiekiamas pakankamai mažas antikoaguliacinis poveikis kiekvienam pacientui, nėra žinomas, ir jį reikia įvertinti atsižvelgiant į tai, kiek skubi yra diagnostinė procedūra.

Remiantis bendromis farmakokinetinėmis savybėmis, ketinant ištraukti epidurinį kateterį, po paskutinio rivaroksabano pavartojimo turi praeiti laikotarpis, atitinkantis mažiausiai 2 pusinės eliminacijos laikus, pvz., 18 valandų jauniems suaugusiems pacientams ir 26 valandos senyviems pacientams (žr. 5.2 skyrių). Išėmus kateterį turi praeiti mažiausiai 6 valandos iki kitos rivaroksabano dozės vartojimo.

Jei įvyksta trauminė punkcija, rivaroksabano skyrimas turi būti atidedamas 24 valandoms.

Rivaroksabano vartojantiems vaikams duomenų apie neuroaksialinio kateterio įvedimo arba pašalinimo laiką nėra. Tokiais atvejais reikia nutraukti rivaroksabano vartojimą ir apsvarstyti, ar neverta skirti trumpo veikimo parenterinio antikoagulianto.

Dozavimo rekomendacijos prieš ir po invazinių procedūrų arba chirurginių intervencijų

Jeigu reikia atlikti invazinę procedūrą arba chirurginę intervenciją, jeigu tai įmanoma, rivaroksabano 15 mg vartojimą reikia nutraukti likus mažiausiai 24 valandoms iki intervencijos, remiantis klinikiniu gydytojo sprendimu.

Jeigu procedūros negalima atlikti vėliau, reikia įvertinti padidėjusios kraujavimo rizikos ir intervencijos skubumo santykį.

Po invazinės procedūros ar chirurginės intervencijos kaip įmanoma greičiau reikia atnaujinti rivaroksabano vartojimą, jei gydantis gydytojas mano, kad klinikinė situacija leidžia tai padaryti ir pasiekta tinkama hemostazė (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Vyresnis amžius gali padidinti hemoragijos riziką (žr. 5.2 skyrių).

Dermatologinės reakcijos

Poregistracinio stebėjimo metu buvo pranešta apie sunkias odos reakcijas, susijusias su rivaroksabano vartojimu, įskaitant Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir (arba) toksinę epidermio nekrolizę bei DRESS (angl. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) sindromą (žr. 4.8 skyrių). Pacientams šių reakcijų didžiausia pasireiškimo rizika yra gydymo pradžioje: daugeliu atvejų nepageidaujamos reakcijos pradžia pasireiškia pirmomis gydymo savaitėmis. Pirmą kartą atsiradus sunkiam odos išbėrimui (pvz., plintančiam, intensyviam ir (arba) pūslėms) arba bet kokiam kitam padidėjusio jautrumo požymiui, susijusiam su gleivinių pažeidimu, rivaroksabano vartojimą reikia nutraukti.

Pagalbinės medžiagos

Rivaroxaban STADA sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Šio vaistinio preparato kiekvienoje kapsulėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos apimtis vaikų populiacijoje nežinoma. Toliau pateikti sąveikos duomenys buvo gauti tiriant suaugusiuosius, ir vaistinio preparato skiriant vaikų populiacijai reikia atsižvelgti į 4.4 skyriuje nurodytus įspėjimus.

CYP3A4 ir P-gp inhibitoriai

Kartu vartojant rivaroksabano ir ketokonazolo (400 mg vieną kartą per parą) arba ritonaviro (po 600 mg du kartus per parą), 2,6 karto / 2,5 karto padidėjo vidutinis rivaroksabano koncentracijos ir laiko kreivės ribojamas plotas (AUC) ir 1,7 karto / 1,6 karto padidėjo vidutinė rivaroksabano C_max, kartu ryškiai padidėjo farmakodinaminiai poveikiai, dėl ko gali padidėti kraujavimo rizika. Todėl rivaroksabano nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems taikomas sisteminis gydymas azolo grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu ir pozakonazolu, arba ŽIV proteazės inhibitoriais. Šios veikliosios medžiagos yra stiprūs CYP3A4 ir P-gp inhibitoriai (žr. 4.4 skyrių).

Manoma, kad veikliosios medžiagos, stipriai slopinančios vieną iš rivaroksabano šalinimo kelių – CYP3A4 arba P-gp, didina rivaroksabano koncentraciją plazmoje ne taip žymiai.

Pavyzdžiui, klaritromicinas (po 500 mg du kartus per parą), kuris yra laikomas stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ir vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriumi, lėmė 1,5 karto vidutinės rivaroksabano koncentracijos AUC padidėjimą ir 1,4 karto C_max padidėjimą. Tikėtina, kad daugumai pacientų sąveika su klaritromicinu nėra kliniškai reikšminga, tačiau ji gali būti reikšminga didelės rizikos pacientams (informaciją pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, žr. 4.4 skyriuje).

Eritromicinas (po 500 mg tris kartus per parą), CYP3A4 ir P-gp slopinantis vidutiniškai, lėmė 1,3 karto vidutinių rivaroksabano koncentracijos AUC ir C_max padidėjimą. Tikėtina, kad daugumai pacientų sąveika su eritromicinu nėra kliniškai reikšminga, tačiau ji gali būti reikšminga didelės rizikos pacientams.

Tiriamiesiems, kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, eritromicinas (po 500 mg tris kartus per parą) lėmė 1,8 karto vidutinės rivaroksabano koncentracijos AUC ir 1,6 karto C_max padidėjimą, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali. Tiriamiesiems, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, eritromicinas lėmė 2,0 karto vidutinės rivaroksabano koncentracijos AUC ir 1,6 karto C_max padidėjimą, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali. Eritromicino ir inkstų funkcijos sutrikimo poveikis yra suminis (žr. 4.4 skyrių).

Flukonazolas (400 mg vieną kartą per parą), vertinamas kaip saikingas CYP3A4 inhibitorius, lėmė rivaroksabano AUC padidėjimą vidutiniškai 1,4 karto ir vidutinės C_max padidėjimą 1,3 karto. Tikėtina, kad daugumai pacientų sąveika su flukonazolu nėra kliniškai reikšminga, tačiau ji gali būti reikšminga didelės rizikos pacientams (informaciją pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, žr. 4.4 skyriuje).

Klinikiniai duomenys apie dronedaroną yra riboti, todėl jo reikia vengti skirti kartu su rivaroksabanu.

Antikoaguliantai

Kartu vartojant enoksaparino (40 mg vienkartinė dozė) ir rivaroksabano (10 mg vienkartinė dozė), buvo stebimas suminis poveikis anti-Xa faktoriaus aktyvumui be jokio papildomo poveikio krešėjimo tyrimams (protrombino laikui [PL, angl. prothrombin time (PT)], daliniam aktyvintam tromboplastino laikui [DATL]). Enoksaparinas neveikė rivaroksabano farmakokinetikos.

Jei pacientas kartu gydomas bet kokiais kitais antikoaguliantais, dėl padidėjusios kraujavimo rizikos reikia imtis atsargumo priemonių (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

NVPNU ir (arba) trombocitų agregacijos inhibitoriai

Vartojant rivaroksabano (15 mg) kartu su 500 mg naprokseno doze, jokio kliniškai reikšmingo kraujavimo laiko pailgėjimo nenustatyta. Tačiau gali būti asmenų, kuriems farmakodinaminis poveikis yra stipriau išreikštas.

Jokios klinikiniu požiūriu reikšmingos farmakokinetinės ar farmakodinaminės sąveikos nebuvo nustatyta, kai rivaroksabano buvo kartu vartojamas su 500 mg acetilsalicilo rūgštimi.

Kartu vartojant klopidogrelio (300 mg įsotinimo dozė ir po jos 75 mg palaikomoji dozė) nebuvo nustatyta jokios farmakokinetinės sąveikos su rivaroksabanu (15 mg), tačiau buvo stebimas reikšmingas kraujavimo laiko pailgėjimas pacientų pogrupiui; tai nekoreliavo su trombocitų agregacija, P-selektinu arba GPIIb / IIIa receptorių kiekiais.

Turi būti imamasi atsargumo priemonių, jei pacientai yra kartu gydomi nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVPNU) (įskaitant acetilsalicilo rūgštį) ir trombocitų agregacijos inhibitoriais, nes šie vaistiniai preparatai dažniausiai didina kraujavimo riziką (žr. 4.4 skyrių).

SSRI / SNRI

Kaip ir vartojant kitų antikoaguliantų, neatmetama tikimybė, kad pacientams, kartu vartojantiems SSRI arba SNRI, dėl jų poveikio trombocitams, apie kurį buvo pranešta, gali padidėti kraujavimo rizika. Kai vykdant rivaroksabano klinikinę programą kartu buvo vartojama minėtų vaistinių preparatų, visose gydymo grupėse nustatyti didesni didžiojo ir ne didžiojo kliniškai reikšmingo kraujavimo dažnio rodikliai.

Varfarinas

Keičiant gydymą vitamino K antagonistu varfarinu (TNS nuo 2,0 iki 3,0) į gydymą rivaroksabanu (20 mg) arba gydymą rivaroksabanu (20 mg) į gydymą varfarinu (TNS nuo 2,0 iki 3,0), protrombino laikas / TNS (Neoplastin) padidėjo daugiau nei iki suminės reikšmės (atskirais atvejais nustatyta TNS reikšmė iki 12), tuo tarpu kai poveikis DATL, Xa faktoriaus aktyvumo slopinimui ir endogeninio trombino potencialui (ETP) buvo suminis.

Norint ištirti rivaroksabano farmakodinaminį poveikį gydymo keitimo metu, galima atlikti antifaktoriaus Xa aktyvumo, PiCT ir Heptest tyrimus, kadangi varfarinas šių tyrimų neveikia. Ketvirtą parą po paskutinės varfarino dozės pavartojimo visi tyrimai (įskaitant protrombino laiką, DATL, Xa faktoriaus aktyvumo slopinimą ir ETP) rodė tik rivaroksabano poveikį.

Norint ištirti varfarino farmakodinaminį poveikį gydymo keitimo metu, galima atlikti TNS tyrimą, esant mažiausiai rivaroksabano koncentracijai (C_trough) (praėjus 24 valandoms po paskutinio rivaroksabano pavartojimo), nes šiuo laiku tyrimas bus mažiausiai paveiktas rivaroksabano.

Farmakokinetinės varfarino ir rivaroksabano sąveikos nustatyta nebuvo.

CYP3A4 induktoriai

Rivaroksabano vartojant kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, nustatytas maždaug 50 % vidutinio rivaroksabano AUC sumažėjimas ir kartu – farmakodinaminių poveikių sumažėjimas. Rivaroksabano vartojant kartu su kitais stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., fenitoinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu arba paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais), gali sumažėti rivaroksabano koncentracija plazmoje. Taigi reikia vengti kartu skirti stipriai veikiančių CYP3A4 induktorių, nebent pacientas yra atidžiai stebimas dėl trombozės požymių ir simptomų.

Kitas kartu skiriamas gydymas

Vartojant rivaroksabano kartu su midazolamu (CYP3A4 substratas), digoksinu (P-gp substratas), atorvastatinu (CYP3A4 ir P-gp substratas) arba omeprazolu (protonų pompos inhibitorius), klinikiniu požiūriu reikšmingos farmakokinetinės arba farmakodinaminės sąveikos nustatyta nebuvo. Rivaroksabanas neslopina ir neindukuoja svarbiausių CYP izoformų, tokių kaip CYP3A4.

Laboratoriniai rodmenys

Kaip ir galima tikėtis, rivaroksabano veikimo mechanizmas paveikia krešėjimo parametrus (pvz., protrombino laiką [PL], dalinį aktyvintą tromboplastino laiką [DATL], Heptest) (žr. 5.1 skyrių).

Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas nėštumo metu neištirti. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Dėl galimo toksinio poveikio reprodukcijai, būdingos kraujavimo rizikos ir rivaroksabano patekimo per placentą, rivaroksabano draudžiama vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingos moterys gydymo rivaroksabanu metu turi vengti pastoti.

Žindymas

Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas žindyvėms neištirti. Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad rivaroksabanas išsiskiria į motinos pieną. Todėl rivaroksabano draudžiama vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių). Reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo vaistiniu preparatu.

Vaisingumas

Rivaroksabano poveikį vaisingumui įvertinančių specifinių tyrimų su žmonėmis neatlikta. Žiurkių patelių ir patinų vaisingumo tyrime poveikio nebuvo nustatyta (žr. 5.3 skyrių).

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Rivaroksabanas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Buvo gauta pranešimų apie šias nepageidaujamas reakcijas: apalpimą (dažnis: nedažnas) ir svaigulį (dažnis: dažnas) (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia šios nepageidaujamos reakcijos, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima.

Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Rivaroksabano saugumas buvo tiriamas trylikoje pagrindinių III fazės tyrimų (žr. 1 lentelę).

Iš viso devyniolikoje III fazės tyrimų dalyvavo 69 608 suaugę pacientai, ir dviejuose II fazės tyrimuose bei dviejuose III fazės tyrimuose dalyvavo 488 vaikai, vartoję rivaroksabano.

1 lentelė. Tirtų pacientų skaičius, bendra paros dozė ir ilgiausia gydymo trukmė III fazės tyrimuose su suaugusiais ir vaikais

Pacientai, pavartoję mažiausiai vieną rivaroksabano dozę.

^** Tyrimo VOYAGER PAD duomenys.

Rivaroksabano vartojusiems pacientams dažniausiai nustatyta nepageidaujama reakcija buvo kraujavimas (2 lentelė) (taip pat žr. 4.4 skyrių ir toliau pateiktą „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą“). Dažniausiai nustatyti kraujavimo reiškiniai buvo kraujavimas iš nosies (4,5 %) ir kraujavimas iš virškinimo trakto (3,8 %).

2 lentelė. Kraujavimo* ir anemijos reiškinių dažniai, nustatyti rivaroksabano vartojusiems pacientams, dalyvavusiems užbaigtuose III fazės tyrimuose su suaugusiaisiais ir vaikais

Surinkti duomenys apie visus kraujavimo reiškinius, nustatytus visų rivaroksabano tyrimų metu, apie šiuos reiškinius pranešta ir jie įvertinti.

^** Tyrimo COMPASS metu, taikant selektyvų nepageidaujamų reiškinių duomenų rinkimo metodą, nustatytas mažas anemijos dažnis.

^*** Buvo taikomas selektyvus nepageidaujamų reiškinių duomenų rinkimo metodas.

^# Tyrimo VOYAGER PAD duomenys.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Rivaroksabano vartojimo metu suaugusiesiems ir vaikams nustatytų nepageidaujamų reakcijų dažniai apibūdinami pagal organų sistemų klases (taikant MedDRA terminologiją) ir dažnį toliau pateiktoje 3 lentelėje.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

3 lentelė. Visos nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos suaugusiems pacientams III fazės klinikiniuose tyrimuose arba vaistiniam preparatui esant rinkoje* ir vaikams dviejuose II fazės tyrimuose bei dviejuose III fazės tyrimuose

^A stebėta taikant VTE profilaktiką suaugusiems pacientams, atliekant planines klubo arba kelio sąnario pakeitimo operacijas;

^B stebėtas kaip labai dažnas nepageidaujamas poveikis, gydant GVT, PE ir taikant šių sutrikimų pasikartojimo profilaktiką jaunesnėms nei 55 metų amžiaus moterims;

^C stebėtas kaip nedažnas nepageidaujamas poveikis, taikant aterotrombozinių reiškinių profilaktiką pacientams, patyrusiems ŪKS (po perkutaninės koronarinės intervencijos).

^* pasirinktų III fazės tyrimų metu buvo taikomas iš anksto numatytas selektyvus nepageidaujamų reiškinių duomenų rinkimo metodas. Remiantis šių tyrimų analize, nepageidaujamų reakcijų dažnis nepadidėjo ir nebuvo nustatyta nė vienos naujos nepageidaujamos reakcijos.

^** AST – aspartataminotransferazė, GGT – gamaglutamiltransferazė, LDH – laktatdehidrogenazė.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Dėl farmakologinio veikimo mechanizmo rivaroksabano vartojimas gali būti susijęs su padidėjusia slapto ar akivaizdaus kraujavimo rizika iš bet kurio audinio ar organo, todėl gali pasireikšti pohemoraginė anemija. Požymiai, simptomai ir sunkumas (įskaitant mirties atvejus) yra skirtingi ir priklauso nuo vietos ir kraujavimo intensyvumo ir (arba) anemijos laipsnio (žr. 4.9 skyriuje „Gydymas esant kraujavimui“). Klinikinių tyrimų metu gleivinių kraujavimai (t. y. iš nosies, dantenų, virškinimo trakto, lyties organų ir šlapimo takų, įskaitant nenormalų kraujavimą iš makšties arba sustiprėjusį menstruacinį kraujavimą) ir anemija dažniau buvo pastebėti taikant ilgalaikį gydymą rivaroksabanu, palyginti su gydymu VKA. Taigi, papildant adekvatų klinikinį stebėjimą, slaptam kraujavimui nustatyti ir klinikinei akivaizdaus kraujavimo reikšmei įvertinti gali būti naudingi ir hemoglobino ir (arba) hematokrito laboratoriniai tyrimai, kurie laikomi tam tinkamais. Gali būti padidėjusi kraujavimo rizika tam tikroms pacientų grupėms, pvz., tiems pacientams, kurie serga nesureguliuota sunkia arterine hipertenzija ir (arba) kartu gydomi kitais vaistiniais preparatais, kurie paveikia hemostazę (žr. 4.4 skyriuje „Hemoragijos rizika“). Menstruacinis kraujavimas gali būti intensyvesnis ir (arba) trukti ilgiau.

Hemoraginės komplikacijos gali pasireikšti silpnumu, blyškumu, svaiguliu, galvos skausmu ar nepaaiškinamu tinimu, dusuliu ir nepaaiškinamu šoku. Kai kuriais atvejais, kaip anemijos pasekmė, stebėta širdies išemijos simptomų, pvz., krūtinės skausmas arba krūtinės angina.

Pranešta apie žinomas antrines sunkaus kraujavimo komplikacijas, pvz., suspaudimo sindromą ir inkstų nepakankamumą dėl hipoperfuzijos ar su antikoaguliantais susijusią nefropatiją vartojant rivaroksabaną. Todėl reikia apsvarstyti kraujavimo galimybę, įvertinant bet kokiais antikoaguliantais gydomo paciento būklę.

Vaikų populiacija

VTE gydymas ir VTE pasikartojimo profilaktika

Saugumo vertinimas vaikams ir paaugliams yra pagrįstas saugumo duomenimis, gautais atlikus du II fazės ir vieną III fazės atvirus, veikliuoju vaistiniu preparatu kontroliuojamus tyrimus su vaikais, kurių amžius buvo nuo gimimo iki mažiau kaip 18 metų. Rivaroksabano ir palyginamojo vaistinio preparato saugumo duomenys įvairiose vaikų amžiaus grupėse daugiausiai buvo panašūs. Apskritai 412 vaikų ir paauglių, gydytų rivaroksabanu, saugumo duomenys buvo panašūs į suaugusiųjų populiacijoje gautus duomenis ir nuoseklūs skirtinguose amžiaus pogrupiuose, nors vertinimo galimybė buvo ribota dėl nedidelio pacientų skaičiaus.

Vaikams, palyginti su suaugusiais pacientais, dažniau nustatytas galvos skausmas (labai dažnas, 16,7 %), karščiavimas (labai dažnas, 11,7 %), kraujavimas iš nosies (labai dažnas, 11,2 %), vėmimas (labai dažnas, 10,7%), tachikardija (dažnas, 1,5 %), padidėjęs bilirubino kiekis (dažnas, 1,5 %) ir padidėjęs konjuguoto bilirubino kiekis (nedažnas, 0,7 %). Panašiai kaip ir suaugusių populiacijoje, 6,6 % (dažnas) paauglių merginų po menarchės pasireiškė menoragija. Kaip ir suaugusių populiacijoje po vaistinio preparato pateikimo į rinką, su vaikais atliktų klinikinių tyrimų metu buvo dažnai (4,6 %) nustatyta trombocitopenija. Vaikams pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą daugiausiai buvo lengvos ir vidutinio sunkumo.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt).

Perdozavimas

Pranešta apie retus suaugusiems nustatytus perdozavimo iki 1 960 mg atvejus. Perdozavimo atveju, pacientas turi būti atidžiai stebimas dėl kraujavimo komplikacijų arba kitų nepageidaujamų reakcijų (žr. skyrių „Gydymas esant kraujavimui“). Duomenys apie vaikus yra riboti. Tikėtina, kad dėl ribotos absorbcijos, vartojant 50 mg ir didesnių rivaroksabano dozių, suaugusiesiems pasiekiama maksimali vidutinė plazmos koncentracija, kuri, toliau didinant dozę, nebedidėja, tačiau duomenų apie didesnių nei gydomųjų dozių vartojimą vaikams nėra.

Yra specifinis neutralizuojantis vaistinis preparatas (andeksanetas alfa), rivaroksabano farmakodinaminio poveikio antagonistas, kuris skirtas suaugusiesiems, bet neištirtas vaikams (žiūrėti andeksaneto alfa preparato charakteristikų santrauką).

Galima apsvarstyti galimybę skirti aktyvintosios anglies, taip sumažinant absorbciją po rivaroksabano perdozavimo.

Gydymas esant kraujavimui

Jei pacientui, vartojančiam rivaroksabano, pasireiškė kraujavimo komplikacija, reikia atidėti kitą rivaroksabano dozę arba nutraukti gydymą. Rivaroksabano pusinis eliminacijos laikas suaugusiesiems yra maždaug nuo 5 iki 13 valandų. Pusinės eliminacijos laikas vaikams, kuris apskaičiuotas taikant populiacijos farmakokinetinį (popFK) modeliavimą, yra trumpesnis (žr. 5.2 skyrių). Gydymas turi būti individualus, atsižvelgiant į kraujavimo sunkumą ir vietą. Kai reikia, galima skirti atitinkamą simptominį gydymą, pvz., mechaninę kompresiją (pvz., stipriai kraujuojant iš nosies), chirurginę hemostazę taikant kraujavimo stabdymo procedūras, skysčių papildymą ir hemodinamikos palaikymą, kraujo preparatų (raudonųjų kraujo ląstelių ar šviežiai šaldytos plazmos, atsižvelgiant į tai, ar su kraujavimu yra susijusi anemija, ar koagulopatija) ar trombocitų transfuziją.

Jei kraujavimo negalima sustabdyti anksčiau paminėtomis priemonėmis, reikia spręsti dėl specifinio Xa faktoriaus inhibitoriaus neutralizuojančio vaistinio preparato (andeksaneto alfa), kuris yra rivaroksabano farmakodinaminio poveikio antagonistas, ar specifinio prokoaguliacinio preparato, pvz., protrombino komplekso koncentrato (PKK), aktyvuoto protrombino komplekso koncentrato (APKK) ar rekombinantinio VIIa faktoriaus (r-FVIIa) skyrimo. Tačiau klinikinė patirtis skiriant šių vaistinių preparatų rivaroksabanu gydomiems suaugusiesiems ir vaikams yra labai ribota. Ši rekomendacija taip pat yra paremta ribotais ikiklinikiniais duomenimis. Reikia iš naujo apsvarstyti rekombinantinio VIIa faktoriaus dozės parinkimą ir titruoti, atsižvelgiant į tai, kaip gerės kraujavimo rodikliai. Atsižvelgiant į vietines galimybes, didžiojo kraujavimo atvejais reikia spręsti dėl kraujo krešėjimo specialisto konsultacijos poreikio (žr. 5.1 skyrių).

Nemanoma, kad protamino sulfatas ir vitaminas K turėtų poveikį rivaroksabano antikoaguliaciniam aktyvumui.

Patirtis, skiriant traneksamo rūgšties, yra ribota, o patirties, skiriant aminokaprono rūgšties ir aprotinino rivaroksabano vartojantiems suaugusiesiems, nėra. Patirties, skiriant šias medžiagas rivaroksabano vartojantiems vaikams, nėra. Nei mokslinio naudos patvirtinimo, nei patirties, skiriant sisteminio hemostatiko desmopresino rivaroksabanu gydomiems pacientams, nėra. Daug rivaroksabano prisijungia prie plazmos baltymų, todėl manoma, kad dializės metu jo nepasišalina.

FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė –antitromboziniai vaistiniai preparatai, tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai, ATC kodas – B01AF01.

Veikimo mechanizmas

Rivaroksabanas yra labai selektyvus tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius, biologiškai įsisavinamas geriant. Xa faktoriaus slopinimas sutrikdo vidinius ir išorinius kelius kraujo koaguliacijos procese, slopindamas trombino gamybą ir trombų susidarymą. Rivaroksabanas neslopina trombino (aktyvuotas II faktorius), o jo sukeliamas poveikis trombocitams nebuvo nustatytas.

Farmakodinaminis poveikis

Žmonėms buvo stebėtas nuo dozės priklausomas Xa faktoriaus slopinimas. Protrombino laiką (angl. prothrombin time [PL]) rivaroksabanas veikia priklausomai nuo dozės, stipriai koreliuojant su plazmos koncentracija (r vertė lygi 0,98), jei tyrimui naudojamas Neoplastin. Naudojant kitus reagentus, gaunami skirtingi rezultatai.

PL nuskaitymas turi būti atliekamas per keletą sekundžių, nes TNS yra kalibruotas ir pritaikytas kumarinams ir jo negalima naudoti jokiems kitiems antikoaguliantams.

Pacientams, kuriems rivaroksabano skiriama GVT bei PE gydymui ir pasikartojimo profilaktikai, 5/95 procentilių PL (Neoplastin), praėjus 2–4 valandoms po tabletės pavartojimo (t. y. maksimalaus poveikio metu), vartojant po 15 mg rivaroksabano du kartus per parą, svyravo nuo 17 iki 32 sekundžių, o vartojant 20 mg rivaroksabano vieną kartą per parą – nuo 15 iki 30 sekundžių. Sumažėjus koncentracijai (praėjus 8–16 valandų po tabletės pavartojimo), 5/95 procentilių, vartojant po 15 mg du kartus per parą, svyravo nuo 14 iki 24 sekundžių, o vartojant 20 mg vieną kartą per parą (praėjus 18–30 valandų po tabletės pavartojimo) – nuo 13 iki 20 sekundžių.

Pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas ir rivaroksabano skiriama insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai, 5/95 procentilių PL (Neoplastin), praėjus 1–4 valandoms po tabletės pavartojimo (t. y. maksimalaus poveikio metu), vartojant 20 mg rivaroksabano vieną kartą per parą, buvo nuo 14 iki 40 sekundžių, o esant vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimui ir vartojant 15 mg rivaroksabano vieną kartą per parą – nuo 10 iki 50 sekundžių. Sumažėjus koncentracijai (praėjus 16–36 valandoms po tabletės pavartojimo), 5/95 procentilių, vartojant 20 mg vieną kartą per parą, svyravo nuo 12 iki 26 sekundžių, o esant vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimui ir vartojant 15 mg vieną kartą per parą – nuo 12 iki 26 sekundžių.

Klinikinės farmakologijos tyrime, kuriame suaugusiems sveikiems tiriamiesiems (n = 22) stebėtas rivaroksabano farmakodinaminio poveikio panaikinimas, buvo įvertintas dviejų skirtingų PKK, t. y. 3jų faktorių PKK (II, IX ir X faktorių) ir 4-ių faktorių PKK (II, VII, IX ir X faktorių), vienkartinės dozės (50 TV/kg) poveikis. 3-jų faktorių PKK sumažino Neoplastin protrombino laiko (PL) vidurkį apytikriai viena sekunde per 30 minučių, lyginant su 3,5 s sumažėjimu, stebėtu vartojant 4-ių faktorių PKK. Vis dėlto 3-jų faktorių PKK pasižymėjo didesniu ir greitesniu poveikiu bendram atvirkštiniam endogeninio trombino susidarymui negu 4-ių faktorių PKK (žr. 4.9 skyrių).

Dalinis aktyvintas tromboplastino laikas (DATL) ir Heptest pailgėja taip pat priklausomai nuo dozės, tačiau jie nerekomenduojami vertinant rivaroksabano farmakodinamiką. Įprastinėmis klinikinėmis sąlygomis gydant rivaroksabanu nereikia stebėti koaguliacijos parametrų.

Tačiau, esant klinikinėms indikacijoms, rivaroksabano koncentraciją galima įvertinti atlikus kalibruotą kiekybinį anti-Xa faktoriaus tyrimą (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

PL (nustatomas reagentu Neoplastin), DATL ir anti-Xa tyrimo (atliekant kalibruotą kiekybinį tyrimą) duomenys vaikams glaudžiai koreliuoja su plazmos koncentracija. Anti-Xa ir plazmos koncentracijos koreliacija yra tiesinė, o jos nuolydis artimas 1. Gali būti individualių skirtumų, kai anti-Xa reikšmė yra didesnė arba mažesnė, palyginti su atitinkama plazmos koncentracija. Taikant gydymą rivaroksabanu klinikinėje aplinkoje, krešėjimo parametrų įprastai stebėti nereikia. Vis dėlto, jei yra klinikinių indikacijų, rivaroksabano koncentraciją µg/l galima nustatyti atlikus kalibruotą kiekybinį anti-Xa faktoriaus tyrimą (vaikams nustatytos rivaroksabano koncentracijos plazmoje intervalus žr. 13 lentelėje 5.2 skyriuje). Vaikams atliekant anti-Xa tyrimą, skirtą kiekybiškai įvertinti rivaroksabano koncentraciją plazmoje, būtina orientuotis į apatinę kiekybinio vertinimo ribą. Veiksmingumo ir saugumo reiškinių slenkstis nenustatytas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas

Rivaroksabano klinikinė programa buvo sukurta siekiant įrodyti rivaroksabano veiksmingumą insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas.

Pagrindiniame dvigubai koduotame ROCKET AF tyrime, 14264 pacientams buvo skirta rivaroksabano 20 mg vieną kartą per parą (pacientams, kurių kreatinino klirensas 30–49 ml/min – 15 mg vieną kartą per parą) arba varfarino, titruoto iki tikslinės TNS reikšmės 2,5 (terapinis intervalas nuo 2,0 iki 3,0). Vidutinė gydymo trukmė buvo 19 mėnesių ir bendra gydymo trukmė buvo iki 41 mėnesio.

34,9 % pacientų buvo gydyti acetilsalicilo rūgštimi, o 11,4 % buvo gydyti III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais, įskaitant amjodaroną.

Rivaroksabanas buvo ne prastesnis už varfariną, vertinant bendrą insulto ir ne centrinės nervų sistemos (CNS) sisteminės embolijos atvejų, kaip pirminių vertinamųjų baigčių, skaičių. Protokolą atitinkančioje populiacijoje, kurioje taikytas gydymas, insultas arba sisteminė embolija pasireiškė 188 rivaroksabano vartojusiems pacientams (1,71 % per metus) ir 241 varfarino vartojusiam pacientui (2,16 % per metus) (rizikos santykis 0,79; 95 % PI, 0,66–0,96; P < 0,001, ne prastesnio rezultato tyrimas). Visus atsitiktinės atrankos būdu į tyrimą įtrauktus pacientus įvertinus taikant ITT (angl. intention to treat, ketintų gydyti tiriamųjų analizę), pirminiai įvykiai pasireiškė 269 rivaroksabano vartojusiems pacientams (2,12 % per metus) ir 306 varfarino vartojusiems pacientams (2,42 % per metus) (rizikos santykis 0,88; 95 % PI, 0,74–1,03; P < 0,001, ne prastesnio rezultato tyrimas; p = 0,117, pranašumo tyrimas). Antrinių vertinamųjų baigčių rezultatai, kurie buvo tiriami hierarchine tvarka ITT analizės būdu, yra pateikti 4 lentelėje.

Varfarino grupės pacientams TNS reikšmės buvo terapiniame intervale (nuo 2,0 iki 3,0) vidutiniškai 55 % laiko (mediana 58 %; tarpkvartilinis plotis nuo 43 iki 71). Rivaroksabano poveikis centrinio TTR (angl. Time in Target INR Range 2.0–3.0, laiko tiksliniame TNS intervale nuo 2 iki 3) lygmenyje vienodo dydžio kvartilėse (sąveikos P = 0,74) nesiskyrė. Aukščiausioje kvartilėje (vertinant pagal centrą) rizikos santykis (RS) vartojant rivaroksabano, palyginti su varfarinu, buvo 0,74 (95 % PI, 0,491,12).

Svarbiausi saugumo rezultatai (didžiojo ir ne didžiojo klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo atvejų dažnis) buvo panašūs abiejose tyrimo grupėse (žr. 5 lentelę).

4 lentelė. Veiksmingumo rezultatai, gauti III fazės ROCKET AF tyrimo metu

5 lentelė. Saugumo rezultatai, gauti III fazės ROCKET AF tyrimo metu

Saugumo populiacija, taikytas gydymas

* Nominaliai reikšmingas

Papildant III fazės ROCKET AF tyrimą, buvo atliktas perspektyvinis, vienos grupės, poregistracinis, neintervencinis, atviras kohortinis tyrimas (XANTUS) su centriniu baigčių, įskaitant tromboembolinius reiškinius ir didįjį kraujavimą, vertinimu. 6 704 pacientai, kuriems pasireiškė su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, buvo įtraukti į šį tyrimą insulto ir ne centrinės nervų sistemos (CNS) sisteminės embolijos prevencijai klinikinėje praktikoje. Vidutinis balas pagal CHADS₂ skalę buvo 1,9, o pagal HAS-BLED skalę - XANTUS tyrime buvo 2,0, o ROCKET AF tyrime vidutiniai balai pagal CHADS₂ ir HAS-BLED skales buvo atitinkamai 3,5 ir 2,8. Didžiojo kraujavimo dažnis buvo 2,1 atvejo 100-ui pacientų metų. Mirtino kraujavimo dažnis – 0,2 atvejo 100ui pacientų metų ir intrakranijinio kraujavimo – 0,4 atvejo 100-ui pacientų metų. Insulto arba ne centrinės nervų sistemos (CNS) sisteminės embolijos atvejų dažnis buvo 0,8 atvejo 100-ui pacientų metų.

Šis stebėjimas klinikinėje praktikoje atitinka šiai indikacijai nustatytus saugumo duomenis.

Poregistracinio neintervencinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo daugiau nei 162 000 pacientų iš keturių šalių, rivaroksabano buvo paskirta insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas. Išeminio insulto atvejų dažnis buvo 0,70 (95 % PI 0,44-1,13) 100-ui pacientų metų. Kraujavimas, dėl kurio prireikė hospitalizacijos, pasireiškė

tokiais dažniais 100-ui pacientų metų: 0,43 (95 % PI 0,31-0,59) intrakranijinio kraujavimo atveju,

1,04 (95 % PI 0,65-1,66) kraujavimo iš virškinimo trakto atveju, 0,41 (95 % PI 0,31-0,53) urogenitalinio kraujavimo atveju ir 0,40 (95 % PI 0,25-0,65) kitokio kraujavimo atveju.

Pacientai, kuriems atliekama kardioversija

Perspektyvinis, randomizuotas, atviras, daugiacentris žvalgomasis tyrimas su akla vertinamąja baigtimi (X-VERT) buvo atliktas su 1 504 pacientais (kurie buvo anksčiau gydyti arba negydyti geriamaisiais antikoaguliantais), kuriems pasireiškė su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas. Atrinkti pacientai, kuriems buvo nuspręsta taikyti kardioversiją, siekiant palyginti rivaroksabano ir vitamino K antagonistų (VKA) poveikį kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (randomizuota 2:1). Buvo naudojamos po kontrolinės transezofaginės echokardiogramos (TEE) atliekamos (prieš tai gydyta 1–5 dienas) arba įprastos (prieš tai gydyta mažiausiai 3 savaites) kardioversijos strategijos. Pirminio veiksmingumo įvertinimo reiškiniai (bet kokie insultai, praeinantys smegenų išemijos priepuoliai, ne centrinės nervų sistemos (CNS) sisteminė embolija, miokardo infarktas (MI) ir kardiovaskulinė mirtis) pasireiškė 5 (0,5 %) pacientams rivaroksabano grupėje (n = 978) ir 5 (1,0 %) pacientams VKA grupėje (n = 492; RS 0,50; 95 % PI 0,15–1,73; modifikuota ITT populiacija). Svarbiausias saugumo įvertinimo rezultatas (didysis kraujavimas) pasireiškė 6 (0,6 %) rivaroksabanu (n = 988) ir 4 (0,8 %) VKA (n = 499) gydytiems pacientams, (RS 0,76; 95 % PI 0,21–2,67; saugumo populiacija). Šis žvalgomasis tyrimas palygino gydymo rivaroksabanu ir VKA veiksmingumą ir saugumą taikant kardioversiją.

Pacientai, sergantys su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems atliekama PKI su stento įvedimu

Randomizuotame, atvirame, daugiacentriame klinikiniame tyrime (PIONEER AF–PCI), kuriame dalyvavo 2 124 pacientai, sergantys su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems dėl pirminės aterosklerozinės širdies ligos atlikta PKI su stento įvedimu, buvo lyginamas dviejų rivaroksabano ir vieno VKA dozavimo režimų saugumas. Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes santykiu 1:1:1 ir gydyti iš viso 12 mėnesių. Pacientai, anksčiau patyrę insultą arba PSIP, nebuvo tirti.

1os grupės pacientai vartojo 15 mg rivaroksabano vieną kartą per parą (pacientai, kurių kreatinino klirensas 30–49 ml/min, vartojo 10 mg dozę vieną kartą per parą) kartu su P2Y12 inhibitoriumi. 2os grupės pacientai 1, 6 arba 12 mėnesių vartojo 2,5 mg rivaroksabano du kartus per parą kartu su DAT (dviguba antitrombocitine terapija, t. y. 75 mg klopidogrelio [arba kito P2Y12 inhibitoriaus] kartu su mažų dozių acetilsalicilo rūgštimi [ASR]), o vėliau – 15 mg rivaroksabano (pacientai, kurių kreatinino klirensas 30–49 ml/min, vartojo 10 mg dozę) vieną kartą per parą kartu su mažų dozių ASR. 3 grupės pacientai 1, 6 arba 12 mėnesių vartojo pritaikytos dozės VKA kartu su DAT, o vėliau – pritaikytos dozės VKA kartu su mažų dozių ASR.

Pirminė saugumo vertinamoji baigtis, kliniškai reikšmingi kraujavimo reiškiniai, atitinkamai pasireiškė 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) ir 167 (24,0 %) 1os grupės, 2os grupės ir 3ios grupės tiriamųjų (atitinkamai RS 0,59; 95 % PI 0,47–0,76; p < 0,001 ir RS 0,63; 95 % PI 0,50–0,80; p < 0,001). Antrinė vertinamoji baigtis (kurią sudarė kardiovaskuliniai (KV) reiškiniai: KV mirtis, MI arba insultas) atitinkamai pasireiškė 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) ir 36 (5,2 %) 1os grupės, 2os grupės ir 3ios grupės tiriamųjų. Pacientams, sergantiems su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems atlikta PKI su stento įvedimu, gydytiems pagal kiekvieną rivaroksabano dozavimo režimą, pasireiškė reikšmingai mažiau kliniškai svarbių kraujavimo reiškinių, lyginant su pacientais, gydytais pagal VKA režimą.

Pagrindinis PIONEER AF-PCI klinikinio tyrimo tikslas – saugumo įvertinimas. Duomenų apie veiksmingumą (įskaitant tromboembolinius reiškinius) šiai populiacijai nepakanka.

GVT gydymas, PE gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika

Rivaroksabano klinikinė programa buvo sukurta siekiant įrodyti rivaroksabano veiksmingumą, skiriant pradinį ir tęstinį ūminės GVT bei PE gydymą ir pasikartojimo profilaktiką.

Keturiuose atsitiktinės atrankos kontroliuojamuose III fazės klinikiniuose tyrimuose (Einstein GVT, Einstein PE, Einstein Extention ir Einstein Choice) buvo tirta daugiau nei 12 800 pacientų ir atlikta iš anksto numatyta jungtinė Einstein GVT ir Einstein PE analizė. Bendra gydymo trukmė visuose tyrimuose buvo iki 21 mėnesio.

Einstein GVT tyrime vertintas GVT gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika ir tirti 3 449 pacientai, sergantys ūmine GVT (pacientai, kuriems buvo simptominė PE, buvo pašalinti iš tyrimo). Gydymas truko 3, 6 arba 12 mėnesių, priklausomai nuo klinikinio tyrėjo sprendimo.

Pradinio ūminės GVT 3 savaičių trukmės gydymo laikotarpiu du kartus per parą buvo skiriama po 15 mg rivaroksabano. Po to buvo skiriama 20 mg rivaroksabano vieną kartą per parą.

Einstein PE tyrimo metu 4 832 ūmine PE sergantiems pacientams buvo taikomas PE gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika. Gydymo trukmė buvo 3, 6 arba 12 mėnesių, priklausomai nuo klinikinio tyrėjo sprendimo.

Ūminės PE gydymui pirmąsias tris savaites buvo skiriama po 15 mg rivaroksabano du kartus per parą, vėliau – 20 mg rivaroksabano vieną kartą per parą.

Einstein GVT ir Einstein PE tyrimuose palyginamajam gydymui mažiausiai 5 paras derinyje su vitamino K antagonistu buvo skiriamas enoksaparino, kol protrombino laikas / TNS pasiekė terapinį intervalą (≥ 2,0). Gydymas buvo tęsiamas vitamino K antagonistu, kurio dozė buvo parenkama atsižvelgiant į protrombino laiko / TNS reikšmes ir siekiant, kad jos būtų terapiniame intervale tarp 2,0 ir 3,0.

Einstein Extention tyrime buvo vertinta pasikartojančios GVT ir PE profilaktika ir tirti 1 197 pacientai, sergantys GVT arba PE. Pacientams, kuriems buvo baigtas 6–12 mėnesių trukmės gydymas nuo venų tromboembolijos, papildomas gydymas truko dar 6 arba 12 mėnesių, priklausomai nuo klinikinio tyrėjo sprendimo. Rivaroksabanas 20 mg vieną kartą per parą buvo lyginamas su placebu.

Einstein GVT, PE ir Extension tyrimuose taikyti tie patys iš anksto numatyti pirminio ir antrinio veiksmingumo rezultatų kriterijai. Pirminio veiksmingumo rezultatų kriterijai buvo simptominės pasikartojančios VTE atvejai, apibrėžiami kaip pasikartojančios GVT ir mirtinos arba nemirtinos PE atvejų suma. Antrinio veiksmingumo rezultatų kriterijai buvo apibrėžiami kaip pasikartojančios GVT, nemirtinos PE ir mirties dėl bet kokios priežasties atvejų suma.

Tyrime Einstein Choice, kuriame dalyvavo 3 396 pacientai, patyrę patvirtintą simptominę GVT ir (arba) PE ir užbaigę 6–12 mėnesius trukusį gydymą antikoaguliantais, buvo tiriama mirtinos PE arba nemirtinos pasikartojančios simptominės GVT arba PE profilaktika. Pacientai, kuriems buvo tęstinio gydymo terapinėmis antikoaguliantų dozėmis indikacijų, tyrime nedalyvavo. Gydymo trukmė siekė iki 12 mėnesių, priklausomai nuo atsitiktinių imčių atrankos datos, kuri buvo individuali (mediana: 351 diena). Vieną kartą per parą po 20 mg vartojamas rivaroksabanas ir vieną kartą per parą po 10 mg vartojamas rivaroksabanas buvo lyginami su 100 mg acetilsalicilo rūgšties, vartojamos vieną kartą per parą.

Pirminio veiksmingumo rezultatų kriterijai buvo simptominės pasikartojančios VTE atvejai, apibrėžiami kaip pasikartojančios GVT ir mirtinos arba nemirtinos PE atvejų suma.

Einstein GVT tyrime (žr. 6 lentelę) rivaroksabano pirminio veiksmingumo rezultatai buvo ne prastesni už enoksaparino / VKA (p < 0,0001 (ne prastesnio rezultato tyrimas); RS: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (pranašumo tyrimas). Buvo nustatyta iš anksto specifikuota grynoji klinikinė nauda (pirminio veiksmingumo rezultato kriterijai plius didžiojo kraujavimo atvejai), esant RS 0,67 (95 % PI: 0,470,95), nominalus p rodmuo p = 0,027) rivaroksabano naudai. TNS reikšmės vidutiniškai 60,3 % laiko buvo terapiniame intervale, kai vidutinė gydymo trukmė buvo 189 dienos, ir atitinkamai 55,4 %, 60,1 % bei 62,8 % laiko 3, 6 ir 12 mėnesių trukmės gydymo grupėse. Enoksaparino / VKA grupėje nebuvo aiškaus ryšio tarp vidutinio centrinio TTR (angl. Time in Target INR Range 2.0–3.0, laiko tiksliniame TNS intervale nuo 2,0 iki 3,0) vienodo dydžio tertilėse ir pasikartojančios VTE dažnio (sąveikos P = 0,932). Aukščiausioje tertilėje (vertinant pagal centrą) RS vartojant rivaroksabano, palyginti su varfarinu, buvo 0,69 (95 % PI: 0,35–1,35).

Pirminio saugumo rezultatai (didžiųjų arba klinikiniu požiūriu reikšmingų nedidžiųjų kraujavimo atvejų dažnis) ir antrinio saugumo rezultatai (didžiojo kraujavimo atvejų dažnis) buvo panašūs abiejose gydymo grupėse.

6 lentelė. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai, gauti III fazės Einstein GVT tyrimo metu

Rivaroksabanas po 15 mg du kartus per parą 3 savaites, po to skiriama 20 mg vieną kartą per parą.

Enoksaparinas mažiausiai 5 paras, kartu vartojant ir vėliau tęsiant gydymą VKA.

* p < 0,0001 (ne prastesnis rezultatas, vertinant pagal iš anksto specifikuotą RS 2,0); RS: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (pranašumo)

Einstein PE tyrimo metu (žr. 7 lentelę), vertinant pirminio veiksmingumo rezultatus, nustatyta, kad rivaroksabanas buvo ne prastesnis už enoksapariną / VKA (p = 0,0026) (ne prastesnio rezultato tyrimas); RS 1,123 (0,749–1,684). Buvo nustatyta iš anksto specifikuota grynoji klinikinė nauda (pirminio veiksmingumo rezultatai plius didžiojo kraujavimo atvejai): RS 0,849 (95 % PI: 0,6331,139), nominalus p rodmuo p = 0,275). TNS reikšmės vidutiniškai 63 % laiko išliko terapiniame intervale, kai vidutinė gydymo trukmė buvo 215 dienų, ir atitinkamai 57 %, 62 % bei 65 % laiko 3, 6 ir 12 mėnesių trukmės gydymo grupėse. Enoksaparino / VKA grupėje nebuvo aiškaus ryšio tarp vidutinio centrinio TTR (angl. Time in Target INR Range 2.0–3.0, laiko tiksliniame INR intervalo nuo 2,0 iki 3,0) vienodo dydžio tertilėse ir pasikartojančios VTE dažnio (sąveikos p = 0,082). Aukščiausioje tertilėje (vertinant pagal centrą) RS vartojant rivaroksabano, palyginti su varfarinu, buvo 0,642 (95 % PI: 0,277–1,484).

Tiriant pirminius saugumo rezultatus (didžiojo arba klinikiniu požiūriu reikšmingo ne didžiojo kraujavimo atvejus), rivaroksabano gydymo grupėje atvejų dažnis buvo šiek tiek mažesnis (10,3 % (249/2 412) negu enoksaparino / VKA grupėje (11,4 % (274/2 405). Tiriant antrinius saugumo rezultatus (didžiojo kraujavimo atvejus), rivaroksabano grupėje atvejų dažnis buvo mažesnis (1,1 % (26/2 412) negu enoksaparino / VKA grupėje (2,2 % (52/2 405), RS esant 0,493 (95 % PI: 0,3080,789).

7 lentelė. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai, gauti III fazės Einstein PE tyrimo metu

Rivaroksabanas po 15 mg du kartus per parą 3 savaites; vėliau vartojama po 20 mg vieną kartą per parą.

Enoksaparinas ne trumpiau kaip 5 paras, kartu vartojant ir vėliau tęsiant gydymą VKA.

* p < 0,0026 (ne prastesnis rezultatas, vertinant pagal iš anksto specifikuotą RS 2,0); RS: 1,123 (0,7491,684).

Buvo atlikta iš anksto specifikuota jungtinė Einstein GVT ir PE tyrimų rezultatų analizė (žr. 8 lentelę).

8 lentelė. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai, gauti atlikus jungtinę III fazės Einstein GVT ir Einstein PE tyrimų analizę

Rivaroksabanas po 15 mg du kartus per parą 3 savaites; vėliau vartojama po 20 mg vieną kartą per parą.

Enoksaparinas ne trumpiau kaip 5 paras, kartu vartojant ir vėliau tęsiant gydymą VKA.

* p < 0,0001 (ne prastesnis rezultatas, vertinant pagal iš anksto specifikuotą rizikos santykį RS 1,75); RS: 0,886 (0,661–1,186).

Atlikus jungtinę analizę, buvo nustatyta iš anksto specifikuota grynoji klinikinė nauda (pirminio veiksmingumo rezultatai plius didžiojo kraujavimo atvejai): RS 0,771 (95 % PI: 0,614–0,967), nominalus p rodmuo p = 0,0244).

Einstein Extention tyrime (žr. 9 lentelę) rivaroksabanas, vertinant pirminio ir antrinio veiksmingumo rezultatus, buvo pranašesnis už placebą. Tiriant pirminio saugumo rezultatus (didžiojo kraujavimo atvejus) pacientų, vartojusių rivaroksabano 20 mg vieną kartą per parą, grupėje, atvejų dažnis buvo nereikšmingai didesnis, palyginti su placebu. Antrinio saugumo rezultatų (didžiųjų ar klinikiniu požiūriu reikšmingų ne didžiųjų kraujavimo atvejų) tyrimas parodė didesnį atvejų dažnį pacientams, vartojusiems rivaroksabano 20 mg vieną kartą per parą, palyginti su placebu.

9 lentelė. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai, gauti III fazės Einstein Extention tyrimo metu

Rivaroksabanas 20 mg vieną kartą per parą.

* p < 0,0001 (pranašumas), RS: 0,185 (0,087–0,393).

Tyrimo Einstein Choice metu (žr. 10 lentelę), vertinant pirminius veiksmingumo rezultatus, 20 mg ir 10 mg rivaroksabano dozės buvo pranašesnės už 100 mg acetilsalicilo rūgšties dozę. Pacientų, vieną kartą per parą vartojusių 20 mg ir 10 mg rivaroksabano, pagrindinis saugumo rezultatas (didžiųjų kraujavimo reiškinių dažnis) buvo panašus kaip ir vartojusių 100 mg acetilsalicilo rūgšties.

10 lentelė. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai, gauti III fazės Einstein Choice tyrimu

* p < 0,001 (pranašumas), rivaroksabanas 20 mg VKP, palyginti su ASR 100 mg VKP; RS = 0,34 (0,20–0,59).

** p < 0,001 (pranašumas), rivaroksabanas 10 mg VKP, palyginti su ASR 100 mg VKP; RS = 0,26 (0,14–0,47).

⁺ Rivaroksabanas 20 mg VKP, palyginti su ASR 100 mg VKP; RS = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominali reikšmė).

⁺⁺ Rivaroksabanas 10 mg VKP, palyginti su ASR 100 mg VKP; RS = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (nominali reikšmė).

Papildant III fazės EINSTEIN programą, buvo atliktas perspektyvinis, neintervencinis, atviras kohortinis tyrimas (XALIA) su centriniu baigčių, įskaitant pasikartojančią VTE, didįjį kraujavimą ir mirtį, vertinimu. 5 142 pacientai, kuriems pasireiškė ūminė GVT, buvo įtraukti į šį tyrimą ilgalaikio rivaroksabano saugumo, palyginti su standartine antikoaguliacine terapija, nustatymui klinikinėje praktikoje.

Didžiojo kraujavimo, pasikartojančios VTE ir mirtingumo nuo visų priežasčių dažniai, vartojant rivaroksabano, buvo atitinkamai 0,7 %, 1,4 % ir 0,5 %. Pradinės pacientų charakteristikos, įskaitant amžių, vėžį ir inkstų funkcijos sutrikimą, skyrėsi. Pradinių pacientų charakteristikų skirtumų koregavimui buvo taikomas stratifikuotos (sluoksniuotos) atrankos metodas, tačiau nepaisant to, liekamoji paklaida gali turėti įtakos rezultatams. Adaptuoti didžiojo kraujavimo, pasikartojančios VTE ir mirtingumo nuo visų priežasčių RS, lyginant rivaroksabaną su standartine terapija, atitinkamai buvo 0,77 (95 % PI: 0,40–1,50), 0,91 (95 % PI: 0,54–1,54) ir 0,51 (95 % PI: 0,24–1,07).

Šie rezultatai pacientams, stebėtiems klinikinėje praktikoje, atitinka šiai indikacijai nustatytus saugumo duomenis.

Poregistracinio neintervencinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo daugiau nei 40 000 vėžiu nesirgusių pacientų iš keturių šalių, rivaroksabano buvo paskirta GVT ir PE gydymui arba profilaktikai. Simptominių / kliniškai akivaizdžių VTE / tromboembolinių reiškinių, dėl kurių prireikė hospitalizacijos, atvejų dažnis 100-ui pacientų metų svyravo nuo 0,64 (95 % PI 0,40-0,97) Jungtinėje

Karalystėje iki 2,30 (95 % PI 2,11-2,51) Vokietijoje. Kraujavimas, dėl kurio prireikė hospitalizacijos,

pasireiškė tokiais dažniais 100-ui pacientų metų: 0,31 (95 % PI 0,23-0,42) intrakranijinio kraujavimo

atveju, 0,89 (95 % PI 0,67-1,17) kraujavimo iš virškinimo trakto atveju, 0,44 (95 % PI 0,26-0,74)

urogenitalinio kraujavimo atveju ir 0,41 (95 % PI 0,31-0,54) kitokio kraujavimo atveju.

Vaikų populiacija

VTE gydymas ir pasikartojančios VTE profilaktika vaikams

6 atvirų, daugiacentrių, su vaikais atliktų tyrimų metu iš viso buvo tiriami 727 vaikai, sergantys patvirtinta ūmine VTE, iš kurių 528 vartojo rivaroksabano. Kaip buvo patvirtinta III fazės tyrimu, vaikams, kurių amžius buvo nuo gimimo iki mažiau kaip 18 metų, taikant pagal kūno svorį parinktą dozavimą, buvo pasiekta rivaroksabano ekspozicija, panaši į stebimą suaugusiems pacientams, vartojantiems 20 mg rivaroksabano nuo GVT vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių).

III fazės tyrimas EINSTEIN Junior buvo atsitiktinių imčių, veikliuoju vaistiniu preparatu kontroliuojamas, atviras, daugiacentris klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 500 vaikų (nuo gimimo iki < 18 metų amžiaus), sergančių patvirtinta ūmine VTE.

276 vaikai buvo nuo 12 iki < 18 metų amžiaus, 101 vaikas nuo 6 iki < 12 metų amžiaus, 69 vaikai nuo 2 iki < 6 metų amžiaus ir 54 vaikai < 2 metų amžiaus.

Pirmąkart pasireiškusi VTE buvo klasifikuojama kaip su centrinės venos kateteriu susijusi VTE (CVK-VTE; 90/335 pacientų rivaroksabano grupėje, 37/165 pacientai lyginamojoje grupėje), galvos smegenų venos ir sinuso trombozė (GSVST, 74/335 pacientai rivaroksabano grupėje, 43/165 pacientai lyginamojoje grupėje) ir visi kiti reiškiniai, įskaitant GVT ir PE (ne-CVK-VTE; 171/335 pacientas rivaroksabano grupėje, 85/165 pacientai lyginamojoje grupėje). Vaikams nuo 12 iki < 18 metų amžiaus dažniausia pirmąkart pasireiškusi trombozė buvo ne-CVK-VTE, kuri nustatyta 211 (76,4 %); vaikams nuo 6 iki < 12 metų amžiaus ir nuo 2 iki < 6 metų amžiaus tai buvo GSVST, kuri nustatyta atitinkamai 48 (47,5 %) ir 35 (50,7 %), o < 2 metų amžiaus vaikams tai buvo CVK-VTE, kuri nustatyta 37 (68,5 %). Rivaroksabano grupėje nebuvo < 6 mėnesių amžiaus vaikų, sergančių GSVST. 22-iems iš GSVST sergančių pacientų buvo nustatyta CNS infekcija (13 pacientų rivaroksabano grupėje ir 9 pacientai lyginamojoje grupėje).

438 (87,6 %) vaikams VTE išprovokavo nuolatiniai, laikini arba ir nuolatiniai, ir laikini rizikos veiksniai.

Pacientams ne trumpiau kaip 5 dienas buvo taikytas pradinis gydymas, skiriant terapinių NFH, MMMH arba fondaparinukso dozių, ir tada jie buvo suskirstyti atsitiktinių imčių būdu 2:1 santykiu, kad pagrindinį tyrimo gydymo laikotarpį, kuris truko 3 mėnesius (< 2 metų vaikams, sergantiems CVK-VTE, 1 mėnesį), vartotų pagal kūno svorį dozuojamo rivaroksabano arba palyginamųjų vaistinių preparatų (heparinų, VKA). Jei buvo kliniškai tikslinga, baigiantis pagrindinio tyrimo gydymo laikotarpiui, buvo pakartoti diagnostiniai vaizdo atkūrimo tyrimai, atlikti dar tyrimo pradžioje. Šiuo momentu buvo galima nutraukti tyrimo gydymą arba tyrėjo nuožiūra tęsti iš viso iki 12 mėnesių (< 2 metų amžiaus vaikams, sergantiems CVK-VTE, iki 3 mėnesių).

Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo simptominė pasikartojanti VTE. Pirminė saugumo vertinamoji baigtis buvo sudaryta iš didžiojo kraujavimo ir klinikiniu požiūriu reikšmingo ne didžiojo kraujavimo (KRNDK). Visas veiksmingumo ir saugumo vertinamąsias baigtis centriniu būdu patvirtino nepriklausomas komitetas, kuris negalėjo žinoti pacientams taikyto gydymo. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai yra nurodyti toliau pateiktose 11 ir 12 lentelėse.

Rivaroksabano grupėje pasikartojanti VTE nustatyta 4-iems iš 335 pacientų, o lyginamojoje grupėje – 5-iems iš 165 pacientų. Didžiojo kraujavimo ir KRNDK sudėtiniai reiškiniai nustatyti 10-iai iš 329 pacientų (3 %), gydytų rivaroksabanu, ir 3-ims iš 162 pacientų (1,9 %), gydytų palyginamuoju vaistiniu preparatu. Su grynąja klinikine nauda siejami reiškiniai (simptominės pasikartojančios VTE plius didžiojo kraujavimo reiškiniai) rivaroksabano grupėje nustatyti 4-iems iš 335 pacientų, o lyginamojoje grupėje 7-iems iš 165 pacientų. Pakartojus vaizdo atkūrimo tyrimus, normalus vaizdas išnykus trombams gautas 128-iems iš 335 pacientų, gydytų rivaroksabanu, ir 43-ims iš 165 lyginamosios grupės pacientų. Šie duomenys apytikriai yra panašūs visose amžiaus grupėse.

119-ai (36,2 %) vaikų pasireiškė bet koks dėl gydymo atsirandantis kraujavimas rivaroksabano grupėje ir 45-iems (27,8 %) vaikams – lyginamojoje grupėje.

11 lentelė. Veiksmingumo rezultatai pagrindinio gydymo laikotarpio pabaigoje

*VAG = visa analizės grupė, visi vaikai, kurie buvo atrinkti atsitiktinių imčių būdu.

12 lentelė. Saugumo rezultatai pagrindinio gydymo laikotarpio pabaigoje

*SAG = saugumo analizės grupė, visi vaikai, kurie buvo atrinkti atsitiktinių imčių būdu ir suvartojo bent 1 tiriamųjų vaistinių preparatų dozę.

VTE sergančių vaikų populiacijoje ir GVT ir (arba) PE sergančių suaugusių populiacijoje rivaroksabano veiksmingumo ir saugumo duomenys buvo daugiausiai panašūs, tačiau pacientų, kuriems pasireiškė bet koks kraujavimas, dalis vaikų VTE populiacijoje buvo didesnė, palyginti su GVT ir (arba) PE suaugusiųjų populiacija.

Didelės rizikos trigubu antifosfolipidiniu sindromu sergantys pacientai

Atliekant tyrėjų remiamą, atsitiktinių imčių, atviro tyrimo modelio daugiacentrį tyrimą, kurio vertinamąsias baigtis buvo numatyta vertinti akluoju būdu, rivaroksabanas buvo lyginamas su varfarinu, gydant pacientus, kuriems diagnozuotas antifosfolipidinis sindromas ir nustatyta didelė tromboembolinių reiškinių rizika (visų 3 antifosfolipidinių antikūnų – vilkligės antikoaguliantų, antikardiolipino antikūnų ir anti-beta 2-glikoproteino I antikūnų – tyrimų rezultatai buvo teigiami) ir praeityje buvo nustatyta trombozė. Tyrimas nutrauktas pirmiau laiko, į tyrimą įtraukus 120 pacientų, dėl to, kad rivaroksabano tyrimo atšakoje buvo nustatyta itin daug nepageidaujamų reiškinių atvejų. Vidutinė tolesnio stebėjimo laikotarpio trukmė buvo 569 dienos. Atsitiktinės atrankos būdu 59-iems pacientams buvo paskirta rivaroksabano 20 mg dozė (15 mg – pacientams, kurių kreatinino klirensas (KrKl) < 50 ml/min), 61-am pacientui – varfarino (TNS 2,0–3,0). Tromboembolinių reiškinių nustatyta 12 % pacientų, kuriems buvo paskirtas rivaroksabano (4 išeminio insulto ir 3 miokardo infarkto atvejai). Pacientų, kuriems buvo paskirta varfarino, grupėje nepageidaujamų reiškinių nenustatyta. Stiprus kraujavimas pasireiškė 4-iems (7 %) rivaroksabano grupės pacientams ir 2-iems (3 %) varfarino grupės pacientams.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti referencinio vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra rivaroksabano, tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis tromboembolijos reiškinių profilaktikai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Toliau pateikta informacija yra pagrįsta suaugusiųjų duomenimis.

Rivaroksabanas yra greitai absorbuojamas ir didžiausia koncentracija (C_max) susidaro praėjus 2–4 val. po tabletės pavartojimo.

Išgertas rivaroksabanas beveik visas absorbuojamas ir biologinis geriamojo rivaroksabano prieinamumas, pavartojus 2,5 mg ir 10 mg tablečių dozių, yra didelis (80–100 %), nepriklausomai nuo to, ar vaistinis preparatas vartojamas valgio metu, ar nevalgius. Vartojant 2,5 mg ir 10 mg dozes valgio metu, rivaroksabano AUC ar C_max nepakinta.

Vartojant nevalgius, dėl sumažėjusios absorbcijos biologinis 20 mg tabletės prieinamumas yra 66 %. Kai rivaroksabano 20 mg tabletės vartojamos valgio metu, AUC vidutiniškai padidėja 39 %,

palyginti su tablečių vartojimu nevalgius, o tai rodo beveik visišką absorbciją ir didelį geriamojo

preparato biologinį prieinamumą. Rivaroksabano 15 mg ir 20 mg reikia vartoti valgio metu (žr. 4.2 skyrių).

Rivaroksabano farmakokinetika yra maždaug tiesinė, kai jo skiriama iki 15 mg vieną kartą per parą nevalgius. Vartojant po valgio, rivaroksabano 10 mg, 15 mg ir 20 mg tablečių farmakokinetika buvo proporcinga dozei. Skiriant didesnių rivaroksabano dozių, gaunama dėl tirpumo savybių ribota absorbcija su sumažėjusiu biologiniu prieinamumu ir sumažėjusiu absorbcijos greičiu, didinant dozę.

Rivaroksabano farmakokinetikos kintamumas yra vidutinis, kintamumas tarp pacientų (CV%), svyruoja nuo 30 % iki 40 %.

Rivaroksabano absorbcija priklauso nuo jo atpalaidavimo vietos virškinimo trakte. Nustatyta, kad tada, kai susmulkintas rivaroksabanas atpalaiduojamas proksimalinėje plonosios žarnos dalyje, palyginti su tablete, AUC ir C_max sumažėja atitinkamai 29 % ir 56 %. Kai rivaroksabanas atpalaiduojamas distalinėje plonosios žarnos dalyje arba kylančioje gaubtinėje žarnoje, ekspozicija dar labiau sumažėja. Taigi reikia vengti skirti rivaroksabano distaliau nuo skrandžio, nes tai gali sumažinti absorbciją ir atitinkamai rivaroksabano ekspoziciją.

20 mg rivaroksabano tabletės, kuri suvartojama per burną, ją sutraiškius ir išmaišius obuolių tyrėje arba ištirpinus vandenyje ir supylus per skrandžio vamzdelį, po to gaunant skysto maisto, biologinis prieinamumas (AUC ir C_max), palyginti su nepažeista tablete, buvo panašūs. Žinant, kad rivaroksabano farmakokinetinės savybės yra nuspėjamos ir proporcingos dozei, tikėtina, kad šiame tyrime gauti biologinio prieinamumo rezultatai tinka ir mažesnėms rivaroksabano dozėms.

Vaikų populiacija

Rivaroksabano tabletes arba geriamąją suspensiją vaikai vartojo maitinimo arba valgio metu arba netrukus po to ir kartu su įprastu skysčio kiekiu, kad būtų užtikrintas patikimas dozavimas. Kaip ir suaugusiesiems, tablečių arba granulių geriamajai suspensijai pavidalu išgertas rivaroksabanas vaikams yra lengvai absorbuojamas. Absorbcijos greičio ir absorbcijos laipsnio skirtumų, vartojant tablečių arba granulių geriamajai suspensijai, nenustatyta. Farmakokinetikos duomenų, rivaroksabano suleidus vaikams į veną, nėra, taigi absoliutus biologinis jo prieinamumas vaikams nežinomas. Nustatyta, kad didinant dozes (mg/kg kūno svorio) santykinis biologinis prieinamumas mažėja, ir tai leidžia manyti, kad didesnių dozių absorbcija yra ribota, net kai vaistinio preparato vartojama valgio metu.

Rivaroksabano 15 mg kapsulių reikia vartoti maitinimo arba valgio metu (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Daug vaistinio preparato prisijungia prie suaugusiųjų plazmos baltymų (apie 92–95 %); daugiausiai serumo albuminų. Pasiskirstymo tūris (V_ss) yra vidutinis, maždaug 50 litrų.

Vaikų populiacija

Vaikams specifinių rivaroksabano jungimosi su plazmos baltymais duomenų nėra. Farmakokinetikos duomenų, rivaroksabano suleidus vaikams į veną, nėra. Taikant populiacijos farmakokinetikos modeliavimą, vaikams (nuo 0 iki < 18 metų amžiaus) apskaičiuotas V_ss, išgėrus rivaroksabano, priklauso nuo kūno svorio, jį apibūdina alometrinė funkcija ir, jei tiriamojo asmens kūno svoris yra 82,8 kg, V_ss vidurkis siekia 113 l.

Biotransformacija ir eliminacija

Suaugusiesiems maždaug 2/3 suvartotos rivaroksabano dozės metaboliškai suardoma ir pusė to kiekio yra pašalinama per inkstus, o pusė su išmatomis. Likusi 1/3 suvartotos dozės šalinama nepakitusia veikliosios medžiagos forma su šlapimu tiesioginės ekskrecijos per inkstus būdu, daugiausiai aktyvios inkstų sekrecijos būdu.

Rivaroksabanas yra metabolizuojamas veikiant CYP3A4, CYP2J2 ir nuo CYP nepriklausomais mechanizmais. Morfolinono dalies oksidacinis irimas ir amido jungčių hidrolizė yra pagrindinės biotransformacijos sritys. Remiantis in vitro tyrimais, rivaroksabanas yra P-gp (P-glikoproteino) ir Bcrp (angl. breast cancer resistance protein, krūties vėžio atsparumo baltymas) pernašų baltymų substratas.

Nepakitęs rivaroksabanas yra svarbiausias darinys žmogaus plazmoje, svarbių ar aktyvių cirkuliuojančių metabolitų nėra. Sisteminis klirensas yra apie 10 l/val., dėl to rivaroksabanas gali būti priskiriamas prie mažo klirenso medžiagų. 1 mg dozę suleidus į veną, pusinės eliminacijos periodas trunka apie 4,5 valandos. Išgėrus eliminacija yra ribojama dėl absorbcijos greičio. Rivaroksabano galutinis pusinės eliminacijos iš kraujo plazmos laikas jauniems asmenims yra nuo 5 iki 9 valandų, senyviems asmenims – nuo 11 iki 13 valandų.

Vaikų populiacija

Vaikams specifinių metabolizmo duomenų nėra. Farmakokinetikos duomenų, rivaroksabano suleidus vaikams į veną, nėra. Taikant populiacijos farmakokinetikos modeliavimą, vaikams (nuo 0 iki < 18 metų amžiaus) apskaičiuotas klirensas (CL), išgėrus rivaroksabano, priklauso nuo kūno svorio, jį apibūdina alometrinė funkcija ir, jei tiriamojo asmens kūno svoris yra 82,8 kg, CL vidurkis siekia 8 l/val. Mažėjant amžiui, pusinių eliminacijos laikų (t_1/2) geometrinio vidurkio reikšmės, apskaičiuotos taikant farmakokinetikos modeliavimą, mažėja, ir jos svyruoja nuo 4,2 val. paaugliams iki maždaug 3 val. 2–12 metų vaikams ir iki 1,9 val. bei 1,6 val. atitinkamai 0,5–< 2 metų ir jaunesniems kaip 0,5 metų amžiaus vaikams.

Ypatingos populiacijos

Lytis

Klinikiniu požiūriu reikšmingų farmakokinetikos ir farmakodinamikos skirtumų tarp suaugusių vyrų ir moterų nustatyta nebuvo. Taikant tiriamąją analizę, reikšmingų rivaroksabano ekspozicijos skirtumų tarp berniukų ir mergaičių nenustatyta.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams nustatyta didesnė koncentracija plazmoje nei jaunesniems pacientams, ir vidutinė AUC vertė buvo apytiksliai 1,5 karto didesnė daugiausiai dėl sumažėjusio (tikrojo) bendro ir inkstų klirenso. Dozės koreguoti nereikia.

Skirtingas svoris

Suaugusiesiems svorio kraštutinumai (< 50 kg arba > 120 kg) turėjo tik mažai įtakos rivaroksabano plazmos koncentracijai (mažiau nei 25 %). Dozės koreguoti nereikia.

Vaikams rivaroksabanas dozuojamas pagal kūno svorį. Taikant tiriamąją analizę, reikšmingos nepakankamo svorio ar nutukimo įtakos rivaroksabano ekspozicijai vaikams nenustatyta.

Etniniai skirtumai

Atsižvelgiant į rivaroksabano farmakokinetiką ir farmakodinamiką, kliniškai reikšmingų skirtumų tarp baltųjų, afroamerikiečių, ispanų, japonų ar kinų etninių grupių suaugusių pacientų nustatyta nebuvo.

Taikant tiriamąją analizę, reikšmingų rivaroksabano ekspozicijos skirtumų tarp japonų, kinų arba azijiečių (ne japonų ir ne kinų) etninių grupių vaikų, palyginti su atitinkama bendra vaikų populiacija, nenustatyta.

Sutrikusi kepenų funkcija

Kepenų ciroze sergantiems suaugusiems pacientams, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (A klasė pagal Child Pugh), buvo stebimi tik nedideli rivaroksabano farmakokinetikos pakitimai (vidutiniškai 1,2 karto padidėjęs rivaroksabano AUC), beveik palyginami su atitinkama sveikų asmenų kontroline grupe. Kepenų ciroze sergantiems pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasė pagal Child Pugh), rivaroksabano vidutinis AUC buvo žymiai padidėjęs 2,3 karto, palyginti su sveikų savanorių. Laisvas AUC padidėjo 2,6 karto. Šių pacientų rivaroksabano eliminacija taip pat buvo susilpnėjusi, panašiai kaip ir pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas.

Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Xa faktoriaus aktyvumo slopinimas pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo padidėjęs 2,6 karto, palyginti su sveikų savanorių, PL (angl. prothrombin time) buvo pailgėjęs panašiai – 2,1 karto. Pacientai, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo jautresni rivaroksabanui, todėl buvo didesnis jų farmakokinetikos ir farmakodinamikos santykis (FK / FD ) tarp koncentracijos ir PL.

Rivaroksabano draudžiama vartoti pacientams, kurie serga kepenų ligomis, susijusiomis su koagulopatija ir klinikiniu požiūriu reikšminga kraujavimo rizika, įskaitant pacientus, sergančius kepenų ciroze (B ir C klasės pagal Child Pugh) (žr. 4.3 skyrių).

Vaikams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, klinikinių duomenų nėra.

Sutrikusi inkstų funkcija

Suaugusiesiems rivaroksabano koncentracijos padidėjimas koreliavo su inkstų funkcijos susilpnėjimu vertinant kreatinino klirenso tyrimus. Asmenims, kuriems buvo lengvas (kreatinino klirensas 5080 ml/min), vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 30–49 ml/min) ir sunkus (kreatinino klirensas 1529 ml/min) inkstų funkcijos sutrikimas, rivaroksabano koncentracija plazmoje (AUC) buvo atitinkamai 1,4, 1,5 ir 1,6 karto padidėjusi. Atitinkamai buvo ryškesnis farmakodinaminio poveikio sustiprėjimas. Asmenims, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, bendras Xa faktoriaus aktyvumo slopinimas buvo padidėjęs atitinkamai 1,5, 1,9 ir 2,0 karto, palyginti su sveikais savanoriais; PL pailgėjimas buvo padidėjęs atitinkamai 1,3, 2,2 ir 2,4 karto. Duomenų apie pacientus, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min, nėra.

Daug rivaroksabano prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų, todėl manoma, kad dializės metu jo nepašalinama.

Nerekomenduojama skirti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min. Pacientams, kurių kreatinino klirensas 15–29 ml/min, rivaroksabano reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

1 metų amžiaus arba vyresniems vaikams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis < 50 ml/min./1,73 m²), klinikinių duomenų nėra.

Pacientų farmakokinetikos duomenys

Pacientams, vartojusiems 20 mg rivaroksabano vieną kartą per parą ūminei giliųjų venų trombozei (GVT) gydyti, geometrinis koncentracijos vidurkis (90 % prognozavimo intervalas), praėjus 2–4 val. ir maždaug 24 val. po dozės pavartojimo (apytikriai tai atitinka didžiausią ir mažiausią koncentraciją laikotarpiu tarp dozių) atitinkamai buvo 215 (22–535) ir 32 (6–239) μg/l.

Vaikams, sergantiems ūmine VTE ir vartojantiems pagal kūno svorį dozuojamo rivaroksabano, siekiant panašios ekspozicijos kaip ir suaugusiems pacientams, vieną kartą per parą vartojantiems 20 mg rivaroksabano nuo GVT, koncentracijų geometriniai vidurkiai (90 % intervalas), kai mėginių paėmimo intervalai apytikriai atitinka didžiausią ir mažiausią tarp dozių susidarančią koncentraciją, apibendrinami 13 lentelėje.

13 lentelė. Rivaroksabano koncentracijos pusiausvyros sąlygomis (µg/l) statistikos suvestinė (geometrinis vidurkis (90 % intervalas) pagal dozavimo režimą ir amžių

VKP = vieną kartą per parą, DKP = du kartus per parą, TKP = tris kartus per parą, NA = neapskaičiuotas

Reikšmės, mažesnės už mažiausią kiekybinio nustatymo ribą (MKNR), buvo pakeistos 1/2 MKNR, kad būtų galima atlikti statistinius skaičiavimus (MKNR = 0,5 µg/l).

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos (FK / FD) buvo vertinimas tiriant rivaroksabano koncentraciją plazmoje ir keletą farmakodinamikos rodiklių (Xa faktoriaus slopinimą, PL, DATL, Heptest), paskyrus įvairių dozių (po 5–30 mg du kartus per parą). Rivaroksabano koncentracijos ir Xa faktoriaus aktyvumo santykį geriausiai apibrėžia E_max modelis. Vertinant PL, duomenis geriau apibūdino tiesinių atkarpų modelis. Priklausomai nuo naudotų skirtingų PL reagentų, nuolydžio reikšmės buvo labai skirtingos. Naudojant Neoplastin PL tyrimui, bazinis PL buvo apie 13 s, o nuolydis buvo apie 3–4 s / (100 µg/l). FK / FD tyrimų rezultatai II ir III fazėse atitiko duomenis, kurie buvo gauti su sveikais asmenimis.

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų amžiaus insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos, kai pacientams yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, indikacijai neištirti.

Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, vienkartinių dozių toksiškumo, fototoksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio jaunikliams ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Poveikis, stebimas kartotinių dozių toksiškumo tyrimų metu, daugiausiai pasireiškė dėl didelio farmakodinaminio rivaroksabano poveikio. Atliekant tyrimus su žiurkėmis, buvo stebėtos didesnės IgG ir IgA koncentracijos plazmoje, esant klinikiniu požiūriu reikšmingai ekspozicijai.

Poveikio žiurkių patinų arba patelių vaisingumui nepastebėta. Tyrimai su gyvūnais parodė reprodukcinį toksiškumą, susijusį su farmakologiniu rivaroksabano veikimo pobūdžiu (pvz., hemoraginės komplikacijos). Buvo stebimas toksinis poveikis embrionui ir vaisiui (persileidimas po implantacijos, kaulėjimo proceso sulėtėjimas arba progresavimas, daugybinės šviesios dėmės kepenyse) ir didesnis bendrųjų apsigimimų dažnis bei pakitimai placentoje, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms plazmoje. Prenatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu, skiriant vaisingoms patelėms toksiškų dozių, buvo stebimas sumažėjęs palikuonių gyvybingumas.

Rivaroksabanas buvo tiriamas su žiurkių jaunikliais, pradedant 4 diena po gimimo ir taikant gydymą ne ilgiau kaip 3 mėnesius. Tyrimas parodė, kad padidėja nuo dozės nepriklausomo kraujavimo atvejų periinsuliarinėje galvos smegenų dalyje. Akivaizdžių duomenų, rodančių specifinį toksinį poveikį tiksliniams organams, nenustatyta.

FARMACINĖ INFORMACIJA

Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Pregelifikuotas krakmolas (kukurūzų)

Laktozė monohidratas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Kapsulės apvalkalas

Eritrozinas (E 127)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Titano dioksidas (E 171)

Želatina

Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

Tinkamumo laikas

30 mėnesių

Ištirpusios kapsulės turinys vandenyje arba obuolių tyrėje išlieka stabilus iki 4 valandų.

Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC /PCTFE /PVC /Al lizdinės plokštelės po 10, 14, 15, 28, 30, 42, 45, 50, 56, 98 arba 100 kietųjų kapsulių.

PVC /PCTFE /PVC /Al dalomosios lizdinės plokštelės po 10 x 1, 14 x 1, 15 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 45 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 98 x 1 arba 100 x 1 kietųjų kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

Kapsulių turinį galima išmaišyti vandenyje ir vartoti per nazogastrinį vamzdelį arba skrandžio maitinimo vamzdelį, įsitikinus, kad vamzdelis yra įstatytas į skrandį. Po to vamzdelį reikia praskalauti vandeniu. Kadangi rivaroksabano absorbcija priklauso nuo veikliosios medžiagos atpalaidavimo vietos, reikia vengti rivaroksabaną skirti distaliau skrandžio, nes dėl to jis gali būti prasčiau absorbuojamas, ir dėl to gali sumažėti veikliosios medžiagos ekspozicija.

REGISTRUOTOJAS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Vokietija

REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

LT/1/22/5099/001 – N10

LT/1/22/5099/002 – N14

LT/1/22/5099/003 – N15

LT/1/22/5099/004 – N28

LT/1/22/5099/005 – N30

LT/1/22/5099/006 – N42

LT/1/22/5099/007 – N45

LT/1/22/5099/008 – N50

LT/1/22/5099/009 – N56

LT/1/22/5099/010 – N98

LT/1/22/5099/011 – N100

LT/1/22/5099/012 – N10x1

LT/1/22/5099/013 – N14x1

LT/1/22/5099/014 – N15x1

LT/1/22/5099/015 – N28x1

LT/1/22/5099/016 – N30x1

LT/1/22/5099/017 – N42x1

LT/1/22/5099/018 – N45x1

LT/1/22/5099/019 – N50x1

LT/1/22/5099/020 – N56x1

LT/1/22/5099/021 – N98x1

LT/1/22/5099/022 – N100x1

REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2022 m. gruodžio 29 d.

TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2024 m. liepos 12 d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje http://www.vvkt.lt

VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rivaroxaban STADA 20 mg kietosios kapsulės

KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 20 mg rivaroksabano (rivaroxabanum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 49,9 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Kietoji kapsulė (22 mm ilgio) su rudos spalvos korpusu ir dangteliu, užpildyta baltos arba beveik baltos spalvos milteliais.

KLINIKINĖ INFORMACIJA

Terapinės indikacijos

Suaugusiesiems

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, esant vienam ar daugiau rizikos veiksnių, pvz., staziniam širdies nepakankamumui, hipertenzijai, ≥ 75 metų amžiui, cukriniam diabetui, anksčiau patirtam insultui arba praeinančiam smegenų išemijos priepuoliui.

Suaugusiųjų giliųjų venų trombozės (GVT) bei plaučių embolijos (PE) gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika (apie PE sergančius pacientus, kurių nestabili hemodinamika, skaitykite 4.4 skyriuje).

Vaikų populiacija

Venų tromboembolijos (VTE) gydymas ir pasikartojančios VTE profilaktika vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų ir sveriantiems daugiau kaip 50 kg, po ne trumpiau kaip 5 dienas taikyto krešėjimą slopinančio pradinio parenterinio gydymo.

Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika suaugusiesiems

Rekomenduojama dozė yra 20 mg vieną kartą per parą, tai taip pat yra didžiausia rekomenduojama dozė.

Gydymą Rivaroxaban STADA reikia tęsti ilgą laiką, jei insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos nauda yra didesnė negu kraujavimo rizika (žr. 4.4 skyrių).

Jei pacientas pamiršo pavartoti Rivaroxaban STADA dozę, jis turi tai padaryti nedelsdamas ir kitą dieną toliau vartoti vaistinio preparato vieną kartą per parą, kaip rekomenduojama. Negalima vartoti dvigubos dozės tą pačią parą norint kompensuoti praleistą dozę.

GVT gydymas, PE gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika suaugusiesiems

Pradedant gydyti ūminę GVT arba PE, pirmąsias tris savaites rekomenduojama dozė yra po 15 mg du kartus per parą; po to gydymą ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktiką reikia tęsti vartojant 20 mg vieną kartą per parą.

Pacientams, sergantiems GVT arba PE, kurią išprovokavo didieji laikini rizikos veiksniai (t. y. neseniai atlikta chirurginė operacija arba trauma), reikia apsvarstyti trumpalaikį gydymą (bent 3 mėnesius). Pacientams, sergantiems išprovokuota GVT arba PE, nesusijusia su didžiaisiais laikinais rizikos veiksniais, neišprovokuota GVT arba PE, arba anksčiau patyrusiems pasikartojančią GVT arba PE, reikia apsvarstyti ilgesnę gydymo trukmę.

Kai taikytina tęstinė pasikartojančios GVT ir PE profilaktika (užbaigus bent 6 mėnesių trukmės GVT arba PE gydymą), rekomenduojama dozė yra 10 mg vieną kartą per parą. Pacientams, kuriems yra didelė pasikartojančios GVT arba PE rizika, pavyzdžiui, sergantiems komplikuotomis gretutinėmis ligomis arba tęstinės profilaktikos laikotarpiu, vartojant rovaroksabano 10 mg vieną kartą per parą, patyrusiems pasikartojančią GVT arba PE, reikia apsvarstyti Rivaroxaban STADA 20 mg vartojimą vieną kartą per parą.

Gydymo trukmę ir dozavimą reikia parinkti individualiai ir tik po to, kai kruopščiai įvertinamas gydymo naudos ir kraujavimo rizikos santykis (žr. 4.4 skyrių).

Dozės keitimui iš 15 mg į 20 mg palengvinti po 21 vartojimo paros yra tiekiama Rivaroxaban STADA pakuotė gydymui pradėti pirmoms 4 GVT arba PE gydymo savaitėms.

Jei pacientas pamiršo pavartoti Rivaroxaban STADA dozę gydymo laikotarpiu, kai vartojama po 15 mg du kartus per parą (1–21 parą), jis turi nedelsdamas tai padaryti, užtikrindamas, kad per parą suvartos 30 mg Rivaroxaban STADA dozę. Tokiu atveju gali prireikti suvartoti dvi 15 mg kapsules iš karto. Kitą parą pacientas turi toliau vartoti po 15 mg du kartus per parą, kaip rekomenduojama.

Jei pacientas pamiršo pavartoti Rivaroxaban STADA dozę gydymo laikotarpiu, kai vaistinio preparato vartojama vieną kartą per parą, jis turi nedelsdamas tai padaryti, o kitą dieną toliau vartoti vaistinio preparato vieną kartą per parą, kaip rekomenduojama. Negalima vartoti dvigubos dozės tą pačią parą norint kompensuoti praleistą dozę.

VTE gydymas ir pasikartojančios VTE profilaktika vaikams ir paaugliams

Gydymą Rivaroxaban STADA vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų amžiaus, reikia pradėti po ne trumpiau kaip 5 dienas taikyto krešėjimą slopinančio pradinio parenterinio gydymo (žr. 5.1 skyrių).

Vaikams ir paaugliams dozė apskaičiuojama pagal kūno svorį.

50 kg arba didesnis kūno svoris:

rekomenduojama vartoti 20 mg rivaroksabano dozę vieną kartą per parą. Tai didžiausia paros dozė.

30–50 kg kūno svoris:

rekomenduojama vartoti 15 mg rivaroksabano dozę vieną kartą per parą. Tai didžiausia paros dozė.

Rekomendacijas dėl pacientų, kurių kūno svoris mažesnis kaip 30 kg, skaitykite kito registruotojo rivaroksabano granulių geriamajai suspensijai preparato charakteristikų santraukoje.

Reikia reguliariai tikrinti vaiko svorį ir peržiūrėti dozę. Tai būtina siekiant užtikrinti, kad bus palaikoma gydomoji dozė. Dozė turi būti koreguojama, atsižvelgiant tik į kūno svorio pokyčius.

Vaikams ir paaugliams reikia taikyti gydymą ne trumpiau kaip 3 mėnesius. Esant klinikiniam poreikiui, gydymą galima pratęsti iki 12 mėnesių. Nėra duomenų, kurie patvirtintų, kad vaikams po 6 gydymo mėnesių būtų galima mažinti dozę. Praėjus 3 mėnesiams, tęstinio gydymo naudos ir rizikos santykį reikia įvertinti individualiai, atsižvelgiant į pasikartojančios trombozės riziką lyginant su galimo kraujavimo rizika.

Pamiršus pavartoti dozę, šią dozę reikia suvartoti kuo anksčiau tai pastebėjus, bet tik tą pačią dieną. Jei tai neįmanoma, pacientas turi praleisti šią dozę ir kitą dozę vartoti kaip paskirta. Pacientas neturi vartoti dvigubos dozės norėdamas kompensuoti praleistą dozę.

Vitamino K antagonistų (VKA) keitimas Rivaroxaban STADA

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika:

gydymą VKA reikia nutraukti ir gydymą Rivaroxaban STADA pradėti, kai tarptautinis normalizuotas santykis (TNS, angl. international normalized ratio [INR]) yra ≤ 3,0.

GVT, PE gydymas ir šių sutrikimų pasikartojimo profilaktika suaugusiesiems ir VTE gydymas bei šio sutrikimo pasikartojimo profilaktika vaikams:

gydymą VKA reikia nutraukti ir gydymą Rivaroxaban STADA pradėti, kai TNS yra ≤ 2,5.

Gydymą VKA keičiant gydymu Rivaroxaban STADA, pradėjus vartoti Rivaroxaban STADA, TNS rodiklis bus klaidingai padidėjęs. TNS netinka vertinti Rivaroxaban STADA antikoaguliacinį aktyvumą, todėl jo tirti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Rivaroxaban STADA keitimas vitamino K antagonistais (VKA)

Keičiant gydymą Rivaroxaban STADA gydymu VKA, yra nepakankamos antikoaguliacijos tikimybė. Visais atvejais, kai preparatas keičiamas alternatyviu antikoaguliantu, reikia užtikrinti nuolatinę pakankamą antikoaguliaciją. Reikia įsidėmėti, kad Rivaroxaban STADA gali būti viena iš padidėjusio TNS priežasčių.

Pacientams, kuriems gydymas Rivaroxaban STADA keičiamas gydymu VKA, VKA reikia skirti kartu, kol TNS bus ≥ 2,0.

Pirmąsias dvi gydymo keitimo paras reikia skirti standartinę pradinę VKA dozę, po to VKA dozę reikia parinkti atsižvelgiant į TNS reikšmes. Kol pacientas vartoja ir Rivaroxaban STADA, ir VKA, TNS reikia tirti ne anksčiau nei 24 valandos po ankstesnės Rivaroxaban STADA dozės, prieš vartojant kitą Rivaroxaban STADA dozę. Nutraukus Rivaroxaban STADA vartojimą, TNS galima patikimai nustatyti praėjus ne trumpiau kaip 24 valandoms po paskutinės dozės (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Vaikams, kuriems gydymas Rivaroxaban STADA keičiamas gydymu VKA, po pirmosios VKA dozės dar 48 valandas reikia kartu vartoti Rivaroxaban STADA. 2 paras pavartojus abiejų vaistinių preparatų, prieš vartojant kitą numatytą Rivaroxaban STADA dozę, reikia ištirti TNS. Patariama toliau kartu vartoti Rivaroxaban STADA ir VKA, kol TNS bus ≥ 2,0. Nutraukus Rivaroxaban STADA vartojimą, TNS patikimai galima ištirti praėjus 24 valandoms po paskutinės dozės (žr. aukščiau pateiktą informaciją ir 4.5 skyrių).

Parenteriniu būdu vartojamų antikoaguliantų keitimas Rivaroxaban STADA

Parenterinių antikoaguliantų vartojantiems suaugusiems pacientams ir vaikams nutraukite parenterinio antikoagulianto vartojimą ir pradėkite Rivaroxaban STADA, likus 0–2 val. iki to laiko, kai pagal numatytą dozavimo režimą turėtų būti vartojama parenterinio vaistinio preparato (pvz., mažos molekulinės masės heparino), arba tuo metu, kai nutraukiamas nuolatinis parenterinio vaistinio preparato (pvz., intraveninio nefrakcionuoto heparino) vartojimas.

Rivaroxaban STADA keitimas parenteriniu būdu vartojamais antikoaguliantais

Nutraukite Rivaroxaban STADA vartojimą ir pirmąją parenteriniu būdu vartojamo antikoagulianto dozę skirkite tuo metu, kai turėjo būti vartojama kita Rivaroxaban STADA dozė.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Suaugusiesiems

Riboti klinikiniai duomenys rodo, kad pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 15–29 ml/min), rivaroksabano koncentracija plazmoje būna reikšmingai padidėjusi. Todėl šiems pacientams Rivaroxaban STADA reikia vartoti atsargiai. Nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kuriems yra vidutinis (kreatinino klirensas 30–49 ml/min) arba sunkus (kreatinino klirensas 15–29 ml/min) inkstų funkcijos sutrikimas, dozuoti rekomenduojama taip, kaip pateikta toliau:

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, rekomenduojama dozė yra 15 mg vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių).

GVT gydymui, PE gydymui ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktikai pirmąsias 3 savaites reikia skirti po 15 mg du kartus per parą. Po to, kai rekomenduojama dozė yra 20 mg vieną kartą per parą, jei paciento kraujavimo rizika yra didesnė už pasikartojančios PE ir GVT riziką, galima apsvarstyti dozės sumažinimą nuo 20 mg vieną kartą per parą iki 15 mg vieną kartą per parą. Rekomendacijos vartoti 15 mg dozę yra paremtos farmakokinetiniu modeliavimu, bet kliniškai toks dozavimas nėra ištirtas (žr. 4.4, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Kai rekomenduojama dozė yra 10 mg vieną kartą per parą, rekomenduojamos dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 50–80 ml/min), dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikai ir paaugliai, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis 50–80 ml/min./1,73 m²): remiantis suaugusių pacientų duomenimis ir ribotais vaikų pacientų duomenimis, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai ir paaugliai, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis < 50 ml/min./1,73 m²): Rivaroxaban STADA vartoti nerekomenduojama, nes nėra klinikinių duomenų (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Rivaroxaban STADA draudžiama vartoti pacientams, sergantiems kepenų liga, susijusia su koaguliopatija ir klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo rizika, įskaitant kepenų ciroze sergančius pacientus (B ir C klasės pagal Child Pugh) (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Vaikams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, klinikinių duomenų nėra.

Senyviems pacientams

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Kūno svoris

Suaugusiesiems dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikams dozė nustatoma pagal kūno svorį.

Lytis

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kuriems atliekama kardioversija

Rivaroxaban STADA vartojimas gali būti pradedamas arba tęsiamas pacientams, kuriems gali prireikti atlikti kardioversiją.

Atliekant kardioversiją po kontrolinės transezofaginės echokardiogramos (TEE), pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydomi antikoaguliantais, gydymas Rivaroxaban STADA turi būti pradedamas mažiausiai 4 valandas prieš kardioversiją, siekiant užtikrinti tinkamą antikoaguliacinį poveikį (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Prieš kardioversiją kiekvienam pacientui turi būti gautas patvirtinimas, kad pacientas vartojo Rivaroxaban STADA, kaip išrašyta. Sprendimas, ar galima pradėti gydymą vaistiniu preparatu ir kokia turi būti gydymo trukmė, priimamas, atsižvelgus į antikoaguliantų vartojimo taikant kardioversiją rekomendacijų gaires.

Pacientai, sergantys su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems atliekama perkutaninė koronarinė intervencija (PKI) su stento įvedimu

Patirtis, papildant gydymą P2Y12 inhibitoriumi skiriant sumažintą rivaroksabano 15 mg dozę vieną kartą per parą (arba rivaroksabano 10 mg dozę vieną kartą per parą pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas [kreatinino klirensas 30–49 ml/min]) ir sergantiems su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems reikalingas gydymas geriamaisiais antikoaguliantais ir atliekama PKI su stento įvedimu, yra ribota. Toks gydymas rekomenduojamas daugiausiai 12 mėnesių po PKI su stento įvedimu (žr. 4.4 ir 5.1 skyrių).

Vaikų populiacija

Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas neištirti vaikams nuo 0 iki < 18 metų amžiaus insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos, kai pacientams yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, indikacijai. Duomenų nėra, todėl rivaroksabano nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų amžiaus vaikams, kitoms indikacijoms nei VTE gydymas ir pasikartojančios VTE profilaktika.

Vartojimo metodas

Suaugusiesiems

Rivaroxaban STADA skirtas vartoti per burną.

Kapsulių reikia vartoti valgio metu (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurie negali nuryti visos kapsulės, prieš pat vartojimą, Rivaroxaban STADA kapsulės turinį galima sumaišyti su vandeniu arba obuolių tyre ir jį suvartoti per burną. Suvartojus ištirpintą Rivaroxaban STADA 15 mg arba 20 mg kapsulės turinį, reikia nedelsiant pavalgyti.

Kapsulės turinį galima vartoti ir per skrandžio vamzdelį (žr. 5.2 ir 6.6 skyrius).

Vaikai ir paaugliai, sveriantys daugiau kaip 50 kg

Rivaroxaban STADA skirtas vartoti per burną.

Pacientui reikia patarti nuryti kapsulę, užsigeriant skysčiu. Be to, kapsulę reikia vartoti valgio metu (žr. 5.2 skyrių). Kapsules reikia vartoti maždaug kas 24 valandas.

Jei pacientas, pavartojęs dozę, iš karto ją išspjovė arba per 30 minučių išvėmė, reikia duoti naują dozę. Vis dėlto, jei pacientas vėmė praėjus daugiau kaip 30 minučių po dozės vartojimo, jos pakartotinai skirti nereikia, ir kitą dozę reikia vartoti kaip numatyta.

Pacientams, kurie negali nuryti visos kapsulės, reikia skirti kito registruotojo rivaroksabano granules geriamajai suspensijai.

Jeigu išrašius 15 mg arba 20 mg rivaroksabano dozių, nėra galimybės nedelsiant įsigyti geriamosios suspensijos, tada prieš pat vartojimą, 15 mg arba 20 mg Rivaroxaban STADA kapsulės turinį galima sumaišyti su vandeniu arba obuolių tyre ir jį suvartoti.

Kapsulės turinį galima vartoti per nazogastrinį arba skrandžio maitinimo vamzdelį (žr. 5.2 skyrių).

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvus, klinikiniu požiūriu reikšmingas kraujavimas.

Sužalojimas arba būklė, jeigu tai vertinama, kaip ženkli didžiojo kraujavimo rizika. Šioms būklėms gali būti priskiriamos esamos arba neseniai buvusios virškinimo trakto opos, esami piktybiniai navikai, sukeliantys didelę kraujavimo riziką, neseniai buvusi galvos smegenų arba stuburo trauma, neseniai buvusi galvos smegenų, stuburo arba akies chirurginė operacija, neseniai buvęs intrakranijinis kraujavimas, žinoma arba įtariama stemplės venų varikozė, įgimtos arterioveninės anomalijos, kraujagyslių aneurizmos arba didžiosios stuburo ar galvos smegenų kraujagyslių anomalijos.

Tuo pačiu metu taikomas gydymas bet kuriais kitais antikoaguliantais, pvz., nefrakcionuotu heparinu (NFH), mažos molekulinės masės heparinais (enoksaparinu, dalteparinu ir kt.), heparino dariniais (fondaparinuksu ir kt.), geriamaisiais antikoaguliantais (varfarinu, dabigatrano eteksilatu, apiksabanu ir kt.), išskyrus ypatingus gydymo antikoaguliantais keitimo atvejus (žr. 4.2 skyrių) arba kai NFH vartojamas tokiomis dozėmis, kurios būtinos, kad išliktų pralaidus centrinės venos arba arterijos kateteris (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų liga, susijusi su koaguliopatija ir klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo rizika, įskaitant kepenų ciroze sergančius pacientus (B ir C klasės pagal Child Pugh) (žr. 5.2 skyrių).

Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydymo laikotarpiu rekomenduojamas klinikinis stebėjimas, paremtas gydymo antikoaguliantais praktika.

Hemoragijos rizika

Kaip ir gydant kitais antikoaguliantais, rivaroksabano vartojančius pacientus reikia atidžiai stebėti dėl kraujavimo požymių.

Esant padidėjusios kraujavimo rizikos būklėms, šio vaistinio preparato rekomenduojama vartoti atsargiai. Jei pasireiškia sunkus kraujavimas, rivaroksabano vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.9 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu gleivinių kraujavimai (t. y. iš nosies, dantenų, virškinimo trakto, lyties organų ir šlapimo takų, įskaitant nenormalų kraujavimą iš makšties arba sustiprėjusį menstruacinį kraujavimą) ir anemija dažniau buvo pastebėti taikant ilgalaikį gydymą rivaroksabanu, palyginti su gydymu VKA. Taigi, papildant adekvatų klinikinį stebėjimą, slaptam kraujavimui nustatyti ir klinikinei akivaizdaus kraujavimo reikšmei įvertinti gali būti naudinga atlikti ir hemoglobino ir (arba) hematokrito laboratorinius tyrimus, kurie laikomi tam tinkamais.

Keliems pacientų pogrupiams, kaip nurodyta žemiau, yra padidėjusi kraujavimo rizika. Pradėjus gydymą, šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti dėl kraujavimo komplikacijų požymių bei simptomų ir anemijos (žr. 4.8 skyrių).

Esant bet kokiam nepaaiškinamam hemoglobino sumažėjimui ar kraujospūdžio kritimui, reikia ieškoti kraujavimo vietos.

Nors įprastinėmis sąlygomis rivaroksabano ekspozicijos stebėti nereikia, išimtiniais atvejais, kai, žinant rivaroksabano ekspoziciją, būtų lengviau priimti klinikinį sprendimą, pvz., perdozavus arba skubios chirurginės operacijos atveju, šią ekspoziciją gali būti naudinga įvertinti atlikus kalibruotą kiekybinį anti-Xa faktoriaus tyrimą (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Vaikų, kurie serga galvos smegenų venos ir sinuso tromboze ir kuriems yra CNS infekcija, duomenys yra riboti (žr. 5.1 skyrių). Kraujavimo pavojus turi būti atidžiai įvertintas prieš gydymą rivaroksabanu ir gydymo metu.

Sutrikusi inkstų funkcija

Suaugusiems pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min), rivaroksabano koncentracija plazmoje gali būti labai padidėjusi (vidutiniškai 1,6 karto) ir tai gali lemti padidėjusią kraujavimo riziką.

Pacientams, kurių kreatinino klirensas 15–29 ml/min, rivaroksabano reikia vartoti atsargiai. Nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kartu skiriant kitų vaistinių preparatų, kurie padidina rivaroksabano koncentraciją plazmoje, Rivaroxaban STADA reikia vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Rivaroxaban STADA nerekomenduojama vartoti vaikams ir paaugliams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis < 50 ml/min./1,73 m²), nes nėra klinikinių duomenų.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Rivaroksabano nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems taikomas sisteminis gydymas azolo grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu ir pozakonazolu) arba ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru). Šios veikliosios medžiagos yra stiprūs CYP3A4 ir Pglikoproteino (P-gp) inhibitoriai ir dėl to gali klinikiniu požiūriu reikšmingai padidinti rivaroksabano koncentraciją plazmoje (vidutiniškai 2,6 karto), kas gali lemti padidėjusią kraujavimo riziką. Vaikams, kuriems tuo pačiu metu taikomas gydymas sisteminio poveikio stipriais CYP3A4 ir P-gp inhibitoriais, klinikinių duomenų nėra (žr. 4.5 skyrių).

Turi būti imamasi atsargumo priemonių, jei pacientai kartu gydomi hemostazę veikiančiais vaistiniais preparatais, pvz., nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVPNU), acetilsalicilo rūgštimi ir trombocitų agregacijos inhibitoriais arba selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI) ir serotonino-norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriais (SNRI). Pacientams, kuriems yra opinės virškinimo trakto ligos rizika, gali būti apsvarstytas atitinkamas profilaktinis gydymas (žr. 4.5 skyrių).

Kiti hemoragijos rizikos veiksniai

Kaip ir kiti antitromboziniai vaistiniai preparatai, rivaroksabanas nerekomenduojamas pacientams, kuriems padidėjusi kraujavimo rizika dėl šių priežasčių:

įgimti ar įgyti kraujavimo sutrikimai,

nesureguliuota sunki arterinė hipertenzija,

kita virškinimo trakto liga be aktyvių opų, potencialiai galinti sukelti kraujavimo komplikacijas (pvz., uždegiminė žarnyno liga, ezofagitas, gastritas ir gastroezofaginio refliukso liga),

kraujagyslinė retinopatija,

bronchektazės arba buvęs kraujavimas iš plaučių.

Vėžiu sergantys pacientai

Pacientams, sergantiems piktybine liga, tuo pačiu metu gali būti didesnė kraujavimo ir trombozės rizika. Turėtų būti įvertinta individuali antitrombozinio gydymo nauda lyginant su kraujavimo rizika pacientams, sergantiems aktyviu vėžiu, priklausomai nuo naviko lokalizacijos, priešvėžinio gydymo ir ligos stadijos. Virškinimo arba urogenitaliniame trakte esantys navikai buvo susiję su padidėjusia kraujavimo rizika gydant rivaroksabanu.

Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, kurių kraujavimo rizika yra didelė, rivaroksabano vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pacientai, kuriems yra protezuoti širdies vožtuvai

Pacientams, kuriems neseniai atliktas transkateterinis aortos vožtuvo pakeitimas (TAVP), rivaroksabanas trombų susidarymo profilaktikos tikslu nevartotinas. Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra protezuoti širdies vožtuvai, neištirti. Todėl nėra duomenų, patvirtinančių, kad rivaroksabanas šiems pacientams užtikrina pakankamą antikoaguliacinį poveikį. Gydymas rivaroksabanu šiems pacientams nerekomenduojamas.

Antifosfolipidiniu sindromu sergantys pacientai

Tiesioginio poveikio geriamieji antikoaguliantai (TPGA), įskaitant rivaroksabaną, nerekomenduojami antifosfolipidiniu sindromu sergantiems pacientams, kuriems praeityje buvo nustatyta trombozė. Taikant gydymą TPGA, visų pirma tiems pacientams, kuriems nustatyti visų trijų pogrupių antifosfolipidiniai antikūnai (vilkligės antikoaguliantai, antikardiolipino antikūnai ir antibeta 2glikoproteino I antikūnai), tromboziniai reiškiniai gali pasikartoti dažniau, nei taikant vitamino K antagonistų terapiją.

Pacientai, sergantys su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems atliekama PKI su stento įvedimu

Klinikiniai duomenys gauti atlikus intervencinį tyrimą, kurio pagrindinis tikslas – įvertinti saugumą pacientams, sergantiems su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu ir kuriems atliekama PKI su stento įvedimu. Duomenų apie veiksmingumą šiai populiacijai nepakanka (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Duomenų apie pacientus, praeityje patyrusius insultą ir (arba) praeinantį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), nėra.

PE sergantys pacientai, kurių yra nestabili hemodinamika, ir pacientai, kuriems būtina trombolizė arba plaučių embolektomija

Gydant plaučių embolija sergančius pacientus, kurių yra nestabili hemodinamika arba kuriems galima taikyti trombolizę ar plaučių embolektomiją, rivaroksabanas, kaip alternatyvus vaistinis preparatas nefrakcionuotam heparinui, nerekomenduojamas, nes rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas šiomis klinikinėmis aplinkybėmis neištirti.

Spinalinė / epidurinė anestezija arba punkcija

Taikant neuroaksialinę anesteziją (spinalinę / epidurinę anesteziją) arba spinalinę / epidurinę punkciją pacientams, gydomiems antitromboziniais preparatais tromboembolinių komplikacijų profilaktikai, yra rizika, kad formuosis epidurinė ar spinalinė hematoma, kuri gali lemti ilgalaikį arba nuolatinį paralyžių.

Šių reiškinių rizika gali didėti naudojant pooperacinius epidurinius kateterius arba kartu vartojant vaistinių preparatų, veikiančių hemostazę. Rizika taip pat gali didėti trauminės ar pakartotinos epidurinės ar spinalinės punkcijos metu. Pacientai turi būti dažnai stebimi dėl neurologinių sutrikimų požymių ir simptomų (pvz., kojų tirpimo ar silpnumo, žarnyno ar šlapimo pūslės disfunkcijos). Jei pastebima neurologinių sutrikimų, būtina skubi diagnostika ir gydymas. Prieš neuroaksialinę intervenciją gydytojai turi įvertinti galimos naudos ir rizikos santykį pacientams, kuriems skirta antikoaguliantų, arba pacientams, kuriems turi būti skiriama antikoaguliantų trombozės profilaktikai. Klinikinės patirties, vartojant 20 mg rivaroksabano dozę, šiose situacijose nėra.

Kad sumažintumėte galimą kraujavimo riziką, susijusią su rivaroksabano vartojimu, taikant neuroaksialinę anesteziją (spinalinę / epidurinę anesteziją) arba spinalinę punkciją, reikia atsižvelgti į rivaroksabano farmakokinetines savybes. Epidurinio kateterio įvedimą arba pašalinimą ar spinalinę punkciją geriausia atlikti, kai rivaroksabano antikoaguliacinis poveikis yra mažas. Tačiau tikslus laikotarpis, per kurį pasiekiamas pakankamai mažas antikoaguliacinis poveikis kiekvienam pacientui, nėra žinomas, ir jį reikia įvertinti atsižvelgiant į tai, kiek skubi yra diagnostinė procedūra.

Remiantis bendromis farmakokinetinėmis savybėmis, ketinant ištraukti epidurinį kateterį, po paskutinio rivaroksabano pavartojimo turi praeiti laikotarpis, atitinkantis mažiausiai 2 pusinės eliminacijos laikus, pvz., 18 valandų jauniems suaugusiems pacientams ir 26 valandos senyviems pacientams (žr. 5.2 skyrių). Išėmus kateterį turi praeiti mažiausiai 6 valandos iki kitos rivaroksabano dozės vartojimo.

Jei įvyksta trauminė punkcija, rivaroksabano skyrimas turi būti atidedamas 24 valandoms.

Rivaroksabano vartojantiems vaikams duomenų apie neuroaksialinio kateterio įvedimo arba pašalinimo laiką nėra. Tokiais atvejais reikia nutraukti rivaroksabano vartojimą ir apsvarstyti, ar neverta skirti trumpo veikimo parenterinio antikoagulianto.

Dozavimo rekomendacijos prieš ir po invazinių procedūrų arba chirurginių intervencijų

Jeigu reikia atlikti invazinę procedūrą arba chirurginę intervenciją, jeigu tai įmanoma, rivaroksabano 20 mg vartojimą reikia nutraukti likus mažiausiai 24 valandoms iki intervencijos, remiantis klinikiniu gydytojo sprendimu.

Jeigu procedūros negalima atlikti vėliau, reikia įvertinti padidėjusios kraujavimo rizikos ir intervencijos skubumo santykį.

Po invazinės procedūros ar chirurginės intervencijos kaip įmanoma greičiau reikia atnaujinti rivaroksabano vartojimą, jei gydantis gydytojas mano, kad klinikinė situacija leidžia tai padaryti ir pasiekta tinkama hemostazė (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Vyresnis amžius gali padidinti hemoragijos riziką (žr. 5.2 skyrių).

Dermatologinės reakcijos

Poregistracinio stebėjimo metu buvo pranešta apie sunkias odos reakcijas, susijusias su rivaroksabano vartojimu, įskaitant Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir (arba) toksinę epidermio nekrolizę bei DRESS (angl. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) sindromą (žr. 4.8 skyrių). Pacientams šių reakcijų didžiausia pasireiškimo rizika yra gydymo pradžioje: daugeliu atvejų nepageidaujamos reakcijos pradžia pasireiškia pirmomis gydymo savaitėmis. Pirmą kartą atsiradus sunkiam odos išbėrimui (pvz., plintančiam, intensyviam ir (arba) pūslėms) arba bet kokiam kitam padidėjusio jautrumo požymiui, susijusiam su gleivinių pažeidimu, rivaroksabano vartojimą reikia nutraukti.

Pagalbinės medžiagos

Rivaroxaban STADA sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Šio vaistinio preparato kiekvienoje kapsulėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos apimtis vaikų populiacijoje nežinoma. Toliau pateikti sąveikos duomenys buvo gauti tiriant suaugusiuosius, ir vaistinio preparato skiriant vaikų populiacijai reikia atsižvelgti į 4.4 skyriuje nurodytus įspėjimus.

CYP3A4 ir P-gp inhibitoriai

Kartu vartojant rivaroksabano ir ketokonazolo (400 mg vieną kartą per parą) arba ritonaviro (po 600 mg du kartus per parą), 2,6 karto / 2,5 karto padidėjo vidutinis rivaroksabano koncentracijos ir laiko kreivės ribojamas plotas (AUC) ir 1,7 karto / 1,6 karto padidėjo vidutinė rivaroksabano C_max, kartu ryškiai padidėjo farmakodinaminiai poveikiai, dėl ko gali padidėti kraujavimo rizika. Todėl rivaroksabano nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems taikomas sisteminis gydymas azolo grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu ir pozakonazolu, arba ŽIV proteazės inhibitoriais. Šios veikliosios medžiagos yra stiprūs CYP3A4 ir P-gp inhibitoriai (žr. 4.4 skyrių).

Manoma, kad veikliosios medžiagos, stipriai slopinančios vieną iš rivaroksabano šalinimo kelių – CYP3A4 arba P-gp, didina rivaroksabano koncentraciją plazmoje ne taip žymiai.

Pavyzdžiui, klaritromicinas (po 500 mg du kartus per parą), kuris yra laikomas stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ir vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriumi, lėmė 1,5 karto vidutinės rivaroksabano koncentracijos AUC padidėjimą ir 1,4 karto C_max padidėjimą. Tikėtina, kad daugumai pacientų sąveika su klaritromicinu nėra kliniškai reikšminga, tačiau ji gali būti reikšminga didelės rizikos pacientams (informaciją pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, žr. 4.4 skyriuje).

Eritromicinas (po 500 mg tris kartus per parą), CYP3A4 ir P-gp slopinantis vidutiniškai, lėmė 1,3 karto vidutinių rivaroksabano koncentracijos AUC ir C_max padidėjimą. Tikėtina, kad daugumai pacientų sąveika su eritromicinu nėra kliniškai reikšminga, tačiau ji gali būti reikšminga didelės rizikos pacientams.

Tiriamiesiems, kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, eritromicinas (po 500 mg tris kartus per parą) lėmė 1,8 karto vidutinės rivaroksabano koncentracijos AUC ir 1,6 karto C_max padidėjimą, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali. Tiriamiesiems, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, eritromicinas lėmė 2,0 karto vidutinės rivaroksabano koncentracijos AUC ir 1,6 karto C_max padidėjimą, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali. Eritromicino ir inkstų funkcijos sutrikimo poveikis yra suminis (žr. 4.4 skyrių).

Flukonazolas (400 mg vieną kartą per parą), vertinamas kaip saikingas CYP3A4 inhibitorius, lėmė rivaroksabano AUC padidėjimą vidutiniškai 1,4 karto ir vidutinės C_max padidėjimą 1,3 karto. Tikėtina, kad daugumai pacientų sąveika su flukonazolu nėra kliniškai reikšminga, tačiau ji gali būti reikšminga didelės rizikos pacientams (informaciją pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, žr. 4.4 skyriuje).

Klinikiniai duomenys apie dronedaroną yra riboti, todėl jo reikia vengti skirti kartu su rivaroksabanu.

Antikoaguliantai

Kartu vartojant enoksaparino (40 mg vienkartinė dozė) ir rivaroksabano (10 mg vienkartinė dozė), buvo stebimas suminis poveikis anti-Xa faktoriaus aktyvumui be jokio papildomo poveikio krešėjimo tyrimams (protrombino laikui [PL, angl. prothrombin time (PT)], daliniam aktyvintam tromboplastino laikui [DATL]). Enoksaparinas neveikė rivaroksabano farmakokinetikos.

Jei pacientas kartu gydomas bet kokiais kitais antikoaguliantais, dėl padidėjusios kraujavimo rizikos reikia imtis atsargumo priemonių (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

NVPNU ir (arba) trombocitų agregacijos inhibitoriai

Vartojant rivaroksabano (15 mg) kartu su 500 mg naprokseno doze, jokio kliniškai reikšmingo kraujavimo laiko pailgėjimo nenustatyta. Tačiau gali būti asmenų, kuriems farmakodinaminis poveikis yra stipriau išreikštas.

Jokios klinikiniu požiūriu reikšmingos farmakokinetinės ar farmakodinaminės sąveikos nebuvo nustatyta, kai rivaroksabano buvo kartu vartojama su 500 mg acetilsalicilo rūgštimi.

Kartu vartojant klopidogrelio (300 mg įsotinimo dozė ir po jos 75 mg palaikomoji dozė) nebuvo nustatyta jokios farmakokinetinės sąveikos su rivaroksabanu (15 mg), tačiau buvo stebimas reikšmingas kraujavimo laiko pailgėjimas pacientų pogrupiui; tai nekoreliavo su trombocitų agregacija, P-selektinu arba GPIIb / IIIa receptorių kiekiais.

Turi būti imamasi atsargumo priemonių, jei pacientai yra kartu gydomi nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVPNU) (įskaitant acetilsalicilo rūgštį) ir trombocitų agregacijos inhibitoriais, nes šie vaistiniai preparatai dažniausiai didina kraujavimo riziką (žr. 4.4 skyrių).

SSRI / SNRI

Kaip ir vartojant kitų antikoaguliantų, neatmetama tikimybė, kad pacientams, kartu vartojantiems SSRI arba SNRI, dėl jų poveikio trombocitams, apie kurį buvo pranešta, gali padidėti kraujavimo rizika. Kai vykdant rivaroksabano klinikinę programą kartu buvo vartojama minėtų vaistinių preparatų, visose gydymo grupėse nustatyti didesni didžiojo ir ne didžiojo kliniškai reikšmingo kraujavimo dažnio rodikliai.

Varfarinas

Keičiant gydymą vitamino K antagonistu varfarinu (TNS nuo 2,0 iki 3,0) į gydymą rivaroksabanu (20 mg) arba gydymą rivaroksabanu (20 mg) į gydymą varfarinu (TNS nuo 2,0 iki 3,0), protrombino laikas / TNS (Neoplastin) padidėjo daugiau nei iki suminės reikšmės (atskirais atvejais nustatyta TNS reikšmė iki 12), tuo tarpu kai poveikis DATL, Xa faktoriaus aktyvumo slopinimui ir endogeninio trombino potencialui (ETP) buvo suminis.

Norint ištirti rivaroksabano farmakodinaminį poveikį gydymo keitimo metu, galima atlikti antifaktoriaus Xa aktyvumo, PiCT ir Heptest tyrimus, kadangi varfarinas šių tyrimų neveikia. Ketvirtą parą po paskutinės varfarino dozės pavartojimo visi tyrimai (įskaitant protrombino laiką, DATL, Xa faktoriaus aktyvumo slopinimą ir ETP) rodė tik rivaroksabano poveikį.

Norint ištirti varfarino farmakodinaminį poveikį gydymo keitimo metu, galima atlikti TNS tyrimą, esant mažiausiai rivaroksabano koncentracijai (C_trough) (praėjus 24 valandoms po paskutinio rivaroksabano pavartojimo), nes šiuo laiku tyrimas bus mažiausiai paveiktas rivaroksabano.

Farmakokinetinės varfarino ir rivaroksabano sąveikos nustatyta nebuvo.

CYP3A4 induktoriai

Rivaroksabano vartojant kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, nustatytas maždaug 50 % vidutinio rivaroksabano AUC sumažėjimas ir kartu – farmakodinaminių poveikių sumažėjimas. Rivaroksabano vartojant kartu su kitais stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., fenitoinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu arba paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais), gali sumažėti rivaroksabano koncentracija plazmoje. Taigi reikia vengti kartu skirti stipriai veikiančių CYP3A4 induktorių, nebent pacientas yra atidžiai stebimas dėl trombozės požymių ir simptomų.

Kitas kartu skiriamas gydymas

Vartojant rivaroksabano kartu su midazolamu (CYP3A4 substratas), digoksinu (P-gp substratas), atorvastatinu (CYP3A4 ir P-gp substratas) arba omeprazolu (protonų pompos inhibitorius), klinikiniu požiūriu reikšmingos farmakokinetinės arba farmakodinaminės sąveikos nustatyta nebuvo. Rivaroksabanas neslopina ir neindukuoja svarbiausių CYP izoformų, tokių kaip CYP3A4.

Laboratoriniai rodmenys

Kaip ir galima tikėtis, rivaroksabano veikimo mechanizmas paveikia krešėjimo parametrus (pvz., protrombino laiką [PL], dalinį aktyvintą tromboplastino laiką [DATL], HepTest) (žr. 5.1 skyrių).

Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas nėštumo metu neištirti. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Dėl galimo toksinio poveikio reprodukcijai, būdingos kraujavimo rizikos ir rivaroksabano patekimo per placentą, rivaroksabano draudžiama vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingos moterys gydymo rivaroksabanu metu turi vengti pastoti.

Žindymas

Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas žindyvėms neištirti. Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad rivaroksabanas išsiskiria į motinos pieną. Todėl rivaroksabano draudžiama vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių). Reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo vaistiniu preparatu.

Vaisingumas

Rivaroksabano poveikį vaisingumui įvertinančių specifinių tyrimų su žmonėmis neatlikta. Žiurkių patelių ir patinų vaisingumo tyrime poveikio nebuvo nustatyta (žr. 5.3 skyrių).

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Rivaroxabanas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Buvo gauta pranešimų apie šias nepageidaujamas reakcijas: apalpimą (dažnis: nedažnas) ir svaigulį (dažnis: dažnas) (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia šios nepageidaujamos reakcijos, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima.

Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Rivaroksabano saugumas buvo tiriamas trylikoje pagrindinių III fazės tyrimų (žr. 1 lentelę).

Iš viso devyniolikoje III fazės tyrimų dalyvavo 69 608 suaugę pacientai, ir dviejuose II fazės tyrimuose bei dviejuose III fazės tyrime dalyvavo 488 vaikai, vartoję rivaroksabano.

1 lentelė. Tirtų pacientų skaičius, bendra paros dozė ir ilgiausia gydymo trukmė III fazės tyrimuose su suaugusiais ir vaikais

Pacientai, pavartoję mažiausiai vieną rivaroksabano dozę.

^** Tyrimo VOYAGER PAD duomenys.

Rivaroksabano vartojusiems pacientams dažniausiai nustatyta nepageidaujama reakcija buvo kraujavimas (2 lentelė) (taip pat žr. 4.4 skyrių ir toliau pateiktą „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą“). Dažniausiai nustatyti kraujavimo reiškiniai buvo kraujavimas iš nosies (4,5 %) ir kraujavimas iš virškinimo trakto (3,8 %).

2 lentelė. Kraujavimo* ir anemijos reiškinių dažniai, nustatyti rivaroksabaną vartojusiems pacientams, dalyvavusiems užbaigtuose III fazės tyrimuose su suaugusiaisiais ir vaikais

Surinkti duomenys apie visus kraujavimo reiškinius, nustatytus visų rivaroksabano tyrimų metu, apie šiuos reiškinius pranešta ir jie įvertinti.

^** Tyrimo COMPASS metu, taikant selektyvų nepageidaujamų reiškinių duomenų rinkimo metodą, nustatytas mažas anemijos dažnis.

^*** Buvo taikomas selektyvus nepageidaujamų reiškinių duomenų rinkimo metodas.

^# Tyrimo VOYAGER PAD duomenys.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Rivaroksabano vartojimo metu suaugusiesiems ir vaikams nustatytų nepageidaujamų reakcijų dažniai apibūdinami pagal organų sistemų klases (taikant MedDRA terminologiją) ir dažnį toliau pateiktoje 3 lentelėje.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

3 lentelė. Visos nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos suaugusiems pacientams III fazės klinikiniuose tyrimuose arba vaistiniam preparatui esant rinkoje* ir vaikams dviejuose II fazės tyrimuose bei dviejuose III fazės tyrimuose

^A stebėta taikant VTE profilaktiką suaugusiems pacientams, atliekant planines klubo arba kelio sąnario pakeitimo operacijas;

^B stebėtas kaip labai dažnas nepageidaujamas poveikis, gydant GVT, PE ir taikant šių sutrikimų pasikartojimo profilaktiką jaunesnėms nei 55 metų amžiaus moterims;

^C stebėtas kaip nedažnas nepageidaujamas poveikis, taikant aterotrombozinių reiškinių profilaktiką pacientams, patyrusiems ŪKS (po perkutaninės koronarinės intervencijos).

^* pasirinktų III fazės tyrimų metu buvo taikomas iš anksto numatytas selektyvus nepageidaujamų reiškinių duomenų rinkimo metodas. Remiantis šių tyrimų analize, nepageidaujamų reakcijų dažnis nepadidėjo ir nebuvo nustatyta nė vienos naujos nepageidaujamos reakcijos.

^** AST – aspartataminotransferazė, GGT – gamaglutamiltransferazė, LDH – laktatdehidrogenazė.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Dėl farmakologinio veikimo mechanizmo rivaroksabano vartojimas gali būti susijęs su padidėjusia slapto ar akivaizdaus kraujavimo rizika iš bet kurio audinio ar organo, todėl gali pasireikšti pohemoraginė anemija. Požymiai, simptomai ir sunkumas (įskaitant mirties atvejus) yra skirtingi ir priklauso nuo vietos ir kraujavimo intensyvumo ir (arba) anemijos laipsnio (žr. 4.9 skyriuje „Gydymas esant kraujavimui“). Klinikinių tyrimų metu gleivinių kraujavimai (t. y. iš nosies, dantenų, virškinimo trakto, lyties organų ir šlapimo takų, įskaitant nenormalų kraujavimą iš makšties arba sustiprėjusį menstruacinį kraujavimą) ir anemija dažniau buvo pastebėti taikant ilgalaikį gydymą rivaroksabanu, palyginti su gydymu VKA. Taigi, papildant adekvatų klinikinį stebėjimą, slaptam kraujavimui nustatyti ir klinikinei akivaizdaus kraujavimo reikšmei įvertinti gali būti naudingi ir hemoglobino ir (arba) hematokrito laboratoriniai tyrimai, kurie laikomi tam tinkamais. Gali būti padidėjusi kraujavimo rizika tam tikroms pacientų grupėms, pvz., tiems pacientams, kurie serga nesureguliuota sunkia arterine hipertenzija ir (arba) kartu gydomi kitais vaistiniais preparatais, kurie paveikia hemostazę (žr. 4.4 skyriuje „Hemoragijos rizika“). Menstruacinis kraujavimas gali būti intensyvesnis ir (arba) trukti ilgiau.

Hemoraginės komplikacijos gali pasireikšti silpnumu, blyškumu, svaiguliu, galvos skausmu ar nepaaiškinamu tinimu, dusuliu ir nepaaiškinamu šoku. Kai kuriais atvejais, kaip anemijos pasekmė, stebėta širdies išemijos simptomų, pvz., krūtinės skausmas arba krūtinės angina.

Pranešta apie žinomas antrines sunkaus kraujavimo komplikacijas, pvz., suspaudimo sindromą ir inkstų nepakankamumą dėl hipoperfuzijos ar su antikoaguliantais susijusią nefropatiją vartojant rivaroksabaną. Todėl reikia apsvarstyti kraujavimo galimybę, įvertinant bet kokiais antikoaguliantais gydomo paciento būklę.

Vaikų populiacija

VTE gydymas ir VTE pasikartojimo profilaktika

Saugumo vertinimas vaikams ir paaugliams yra pagrįstas saugumo duomenimis, gautais atlikus du II fazės ir vieną III fazės atvirus, veikliuoju vaistiniu preparatu kontroliuojamus tyrimus su vaikais, kurių amžius buvo nuo gimimo iki mažiau kaip 18 metų. Rivaroksabano ir palyginamojo vaistinio preparato saugumo duomenys įvairiose vaikų amžiaus grupėse daugiausiai buvo panašūs. Apskritai 412 vaikų ir paauglių, gydytų rivaroksabanu, saugumo duomenys buvo panašūs į suaugusiųjų populiacijoje gautus duomenis ir nuoseklūs skirtinguose amžiaus pogrupiuose, nors vertinimo galimybė buvo ribota dėl nedidelio pacientų skaičiaus.

Vaikams, palyginti su suaugusiais pacientais, dažniau nustatytas galvos skausmas (labai dažnas, 16,7 %), karščiavimas (labai dažnas, 11,7 %), kraujavimas iš nosies (labai dažnas, 11,2 %), vėmimas (labai dažnas, 10,7%), tachikardija (dažnas, 1,5 %), padidėjęs bilirubino kiekis (dažnas, 1,5 %) ir padidėjęs konjuguoto bilirubino kiekis (nedažnas, 0,7 %). Panašiai kaip ir suaugusių populiacijoje, 6,6 % (dažnas) paauglių merginų po menarchės pasireiškė menoragija. Kaip ir suaugusių populiacijoje po vaistinio preparato pateikimo į rinką, su vaikais atliktų klinikinių tyrimų metu buvo dažnai (4,6 %) nustatyta trombocitopenija. Vaikams pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą daugiausiai buvo lengvos ir vidutinio sunkumo.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu NepageidaujamaR@vvkt.lt).

Perdozavimas

Pranešta apie retus suaugusiems nustatytus perdozavimo iki 1 960 mg atvejus. Perdozavimo atveju, pacientas turi būti atidžiai stebimas dėl kraujavimo komplikacijų arba kitų nepageidaujamų reakcijų (žr. skyrių „Gydymas esant kraujavimui“). Duomenys apie vaikus yra riboti. Tikėtina, kad dėl ribotos absorbcijos, vartojant 50 mg ir didesnių rivaroksabano dozių, suaugusiems pasiekiama maksimali vidutinė plazmos koncentracija, kuri, toliau didinant dozę, nebedidėja, tačiau duomenų apie didesnių nei gydomųjų dozių vartojimą vaikams nėra.

Yra specifinis neutralizuojantis vaistinis preparatas (andeksanetas alfa), rivaroksabano farmakodinaminio poveikio antagonistas, kuris skirtas suaugusiems, bet neištirtas vaikams (žiūrėti andeksaneto alfa preparato charakteristikų santrauką).

Galima apsvarstyti galimybę skirti aktyvintosios anglies, taip sumažinant absorbciją po rivaroksabano perdozavimo.

Gydymas esant kraujavimui

Jei pacientui, vartojančiam rivaroksabano, pasireiškė kraujavimo komplikacija, reikia atidėti kitą rivaroksabano dozę arba nutraukti gydymą. Rivaroksabano pusinis eliminacijos laikas suaugusiesiems yra maždaug nuo 5 iki 13 valandų. Pusinės eliminacijos laikas vaikams, kuris apskaičiuotas taikant populiacijos farmakokinetinį (popFK) modeliavimą, yra trumpesnis (žr. 5.2 skyrių). Gydymas turi būti individualus, atsižvelgiant į kraujavimo sunkumą ir vietą. Kai reikia, galima skirti atitinkamą simptominį gydymą, pvz., mechaninę kompresiją (pvz., stipriai kraujuojant iš nosies), chirurginę hemostazę taikant kraujavimo stabdymo procedūras, skysčių papildymą ir hemodinamikos palaikymą, kraujo preparatų (raudonųjų kraujo ląstelių ar šviežiai šaldytos plazmos, atsižvelgiant į tai, ar su kraujavimu yra susijusi anemija, ar koagulopatija) ar trombocitų transfuziją.

Jei kraujavimo negalima sustabdyti anksčiau paminėtomis priemonėmis, reikia spręsti dėl specifinio Xa faktoriaus inhibitoriaus neutralizuojančio vaistinio preparato (andeksaneto alfa), kuris yra rivaroksabano farmakodinaminio poveikio antagonistas, ar specifinio prokoaguliacinio preparato, pvz., protrombino komplekso koncentrato (PKK), aktyvuoto protrombino komplekso koncentrato (APKK) ar rekombinantinio VIIa faktoriaus (r-FVIIa) skyrimo. Tačiau klinikinė patirtis skiriant šių vaistinių preparatų rivaroksabanu gydomiems suaugusiesiems ir vaikams yra labai ribota. Ši rekomendacija taip pat yra paremta ribotais ikiklinikiniais duomenimis. Reikia iš naujo apsvarstyti rekombinantinio VIIa faktoriaus dozės parinkimą ir titruoti, atsižvelgiant į tai, kaip gerės kraujavimo rodikliai. Atsižvelgiant į vietines galimybes, didžiojo kraujavimo atvejais reikia spręsti dėl kraujo krešėjimo specialisto konsultacijos poreikio (žr. 5.1 skyrių).

Nemanoma, kad protamino sulfatas ir vitaminas K turėtų poveikį rivaroksabano antikoaguliaciniam aktyvumui.

Patirtis, skiriant traneksamo rūgšties, yra ribota, o patirties, skiriant aminokaprono rūgšties ir aprotinino rivaroksabano vartojantiems suaugusiesiems, nėra. Patirties, skiriant šias medžiagas rivaroksabano vartojantiems vaikams, nėra. Nei mokslinio naudos patvirtinimo, nei patirties, skiriant sisteminio hemostatiko desmopresino rivaroksabanu gydomiems pacientams, nėra. Daug rivaroksabano prisijungia prie plazmos baltymų, todėl manoma, kad dializės metu jo nepasišalina.

FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė –antitromboziniai vaistiniai preparatai, tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai, ATC kodas – B01AF01.

Veikimo mechanizmas

Rivaroksabanas yra labai selektyvus tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius, biologiškai įsisavinamas geriant. Xa faktoriaus slopinimas sutrikdo vidinius ir išorinius kelius kraujo koaguliacijos procese, slopindamas trombino gamybą ir trombų susidarymą. Rivaroksabanas neslopina trombino (aktyvuotas II faktorius), o jo sukeliamas poveikis trombocitams nebuvo nustatytas.

Farmakodinaminis poveikis

Žmonėms buvo stebėtas nuo dozės priklausomas Xa faktoriaus slopinimas. Protrombino laiką (angl. prothrombin time [PL]) rivaroksabanas veikia priklausomai nuo dozės, stipriai koreliuojant su plazmos koncentracija (r vertė lygi 0,98), jei tyrimui naudojamas Neoplastin. Naudojant kitus reagentus, gaunami skirtingi rezultatai.

PL nuskaitymas turi būti atliekamas per keletą sekundžių, nes TNS yra kalibruotas ir pritaikytas kumarinams ir jo negalima naudoti jokiems kitiems antikoaguliantams.

Pacientams, kuriems rivaroksabano skiriama GVT bei PE gydymui ir pasikartojimo profilaktikai, 5/95 procentilių PL (Neoplastin), praėjus 2–4 valandoms po tabletės pavartojimo (t. y. maksimalaus poveikio metu), vartojant po 15 mg rivaroksabano du kartus per parą, svyravo nuo 17 iki 32 sekundžių, o vartojant 20 mg rivaroksabano vieną kartą per parą – nuo 15 iki 30 sekundžių. Sumažėjus koncentracijai (praėjus 8–16 valandų po tabletės pavartojimo), 5/95 procentilių, vartojant po 15 mg du kartus per parą, svyravo nuo 14 iki 24 sekundžių, o vartojant 20 mg vieną kartą per parą (praėjus 1830 valandų po tabletės pavartojimo) – nuo 13 iki 20 sekundžių.

Pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas ir rivaroksabano skiriama insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai, 5/95 procentilių PL (Neoplastin), praėjus 1–4 valandoms po tabletės pavartojimo (t. y. maksimalaus poveikio metu), vartojant 20 mg rivaroksabano vieną kartą per parą, buvo nuo 14 iki 40 sekundžių, o esant vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimui ir vartojant 15 mg rivaroksabano vieną kartą per parą – nuo 10 iki 50 sekundžių. Sumažėjus koncentracijai (praėjus 16–36 valandoms po tabletės pavartojimo), 5/95 procentilių, vartojant 20 mg vieną kartą per parą, svyravo nuo 12 iki 26 sekundžių, o esant vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimui ir vartojant 15 mg vieną kartą per parą – nuo 12 iki 26 sekundžių.

Klinikinės farmakologijos tyrime, kuriame suaugusiems sveikiems tiriamiesiems (n = 22) stebėtas rivaroksabano farmakodinaminio poveikio panaikinimas, buvo įvertintas dviejų skirtingų PKK, t. y. 3jų faktorių PKK (II, IX ir X faktorių) ir 4-ių faktorių PKK (II, VII, IX ir X faktorių), vienkartinės dozės (50 TV/kg) poveikis. 3-jų faktorių PKK sumažino Neoplastin protrombino laiko (PL) vidurkį apytikriai viena sekunde per 30 minučių, lyginant su 3,5 s sumažėjimu, stebėtu vartojant 4-ių faktorių PKK. Vis dėlto 3-jų faktorių PKK pasižymėjo didesniu ir greitesniu poveikiu bendram atvirkštiniam endogeninio trombino susidarymui negu 4-ių faktorių PKK (žr. 4.9 skyrių).

Dalinis aktyvintas tromboplastino laikas (DATL) ir Heptest pailgėja taip pat priklausomai nuo dozės, tačiau jie nerekomenduojami vertinant rivaroksabano farmakodinamiką. Įprastinėmis klinikinėmis sąlygomis gydant rivaroksabanu nereikia stebėti koaguliacijos parametrų.

Tačiau, esant klinikinėms indikacijoms, rivaroksabano koncentraciją galima įvertinti atlikus kalibruotą kiekybinį anti-Xa faktoriaus tyrimą (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

PL (nustatomas reagentu Neoplastin), DATL ir anti-Xa tyrimo (atliekant kalibruotą kiekybinį tyrimą) duomenys vaikams glaudžiai koreliuoja su plazmos koncentracija. Anti-Xa ir plazmos koncentracijos koreliacija yra linijinė, o jos nuolydis artimas 1. Gali būti individualių skirtumų, kai anti-Xa reikšmė yra didesnė arba mažesnė, palyginti su atitinkama plazmos koncentracija. Taikant gydymą rivaroksabanu klinikinėje aplinkoje, krešėjimo parametrų įprastai stebėti nereikia. Vis dėlto, jei yra klinikinių indikacijų, rivaroksabano koncentraciją µg/l galima nustatyti atlikus kalibruotą kiekybinį anti-Xa faktoriaus tyrimą (vaikams nustatytos rivaroksabano koncentracijos plazmoje intervalus žr. 13 lentelėje 5.2 skyriuje). Vaikams atliekant anti-Xa tyrimą, skirtą kiekybiškai įvertinti rivaroksabano koncentraciją plazmoje, būtina orientuotis į apatinę kiekybinio vertinimo ribą. Veiksmingumo ir saugumo reiškinių slenkstis nenustatytas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas

Rivaroksabano klinikinė programa buvo sukurta siekiant įrodyti rivaroksabano veiksmingumą insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas.

Pagrindiniame dvigubai koduotame ROCKET AF tyrime, 14 264 pacientams buvo skirtas rivaroksabanas 20 mg vieną kartą per parą (pacientams, kurių kreatinino klirensas 30–49 ml/min – 15 mg vieną kartą per parą) arba varfarino, titruoto iki tikslinės TNS reikšmės 2,5 (terapinis intervalas nuo 2,0 iki 3,0). Vidutinė gydymo trukmė buvo 19 mėnesių ir bendra gydymo trukmė buvo iki 41 mėnesio.

34,9 % pacientų buvo gydyti acetilsalicilo rūgštimi, o 11,4 % buvo gydyti III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais, įskaitant amjodaroną.

Rivaroksabanas buvo ne prastesnis už varfariną, vertinant bendrą insulto ir ne centrinės nervų sistemos (CNS) sisteminės embolijos atvejų, kaip pirminių vertinamųjų baigčių, skaičių. Protokolą atitinkančioje populiacijoje, kurioje taikytas gydymas, insultas arba sisteminė embolija pasireiškė 188 rivaroksabano vartojusiems pacientams (1,71 % per metus) ir 241 varfarino vartojusiam pacientui (2,16 % per metus) (rizikos santykis 0,79; 95 % PI, 0,66–0,96; P < 0,001, ne prastesnio rezultato tyrimas). Visus atsitiktinės atrankos būdu į tyrimą įtrauktus pacientus įvertinus taikant ITT (angl. intention to treat, ketintų gydyti tiriamųjų analizę), pirminiai įvykiai pasireiškė 269 rivaroksabano vartojusiems pacientams (2,12 % per metus) ir 306 varfarino vartojusiems pacientams (2,42 % per metus) (rizikos santykis 0,88; 95 % PI, 0,74–1,03; P < 0,001, ne prastesnio rezultato tyrimas; p = 0,117, pranašumo tyrimas). Antrinių vertinamųjų baigčių rezultatai, kurie buvo tiriami hierarchine tvarka ITT analizės būdu, yra pateikti 4 lentelėje.

Varfarino grupės pacientams TNS reikšmės buvo terapiniame intervale (nuo 2,0 iki 3,0) vidutiniškai 55 % laiko (mediana 58 %; tarpkvartilinis plotis nuo 43 iki 71). Rivaroksabano poveikis centrinio TTR (angl. Time in Target INR Range 2.0–3.0, laiko tiksliniame TNS intervale nuo 2 iki 3) lygmenyje vienodo dydžio kvartilėse (sąveikos P = 0,74) nesiskyrė. Aukščiausioje kvartilėje (vertinant pagal centrą) rizikos santykis (RS) vartojant rivaroksabano, palyginti su varfarinu, buvo 0,74 (95 % PI, 0,491,12).

Svarbiausi saugumo rezultatai (didžiojo ir ne didžiojo klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo atvejų dažnis) buvo panašūs abiejose tyrimo grupėse (žr. 5 lentelę).

4 lentelė. Veiksmingumo rezultatai, gauti III fazės ROCKET AF tyrimo metu

5 lentelė. Saugumo rezultatai, gauti III fazės ROCKET AF tyrimo metu

Saugumo populiacija, taikytas gydymas

* Nominaliai reikšmingas

Papildant III fazės ROCKET AF tyrimą, buvo atliktas perspektyvinis, vienos grupės, poregistracinis, neintervencinis, atviras kohortinis tyrimas (XANTUS) su centriniu baigčių, įskaitant tromboembolinius reiškinius ir didįjį kraujavimą, vertinimu. 6 704 pacientai, kuriems pasireiškė su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, buvo įtraukti į šį tyrimą insulto ir ne centrinės nervų sistemos (CNS) sisteminės embolijos prevencijai klinikinėje praktikoje. Vidutinis balas pagal CHADS₂ skalę buvo 1,9, o pagal HAS-BLED skalę – 2,0 XANTUS tyrime, o ROCKET AF tyrime vidutiniai balai pagal CHADS₂ ir HAS-BLED skales buvo atitinkamai 3,5 ir 2,8. Didžiojo kraujavimo dažnis buvo 2,1 atvejo 100-ui pacientų metų. Mirtino kraujavimo dažnis – 0,2 atvejo 100-ui pacientų metų ir intrakranijinio kraujavimo – 0,4 atvejo 100-ui pacientų metų. Insulto arba ne centrinės nervų sistemos (CNS) sisteminės embolijos atvejų dažnis buvo 0,8 atvejo 100-ui pacientų metų.

Šis stebėjimas klinikinėje praktikoje atitinka šiai indikacijai nustatytus saugumo duomenis.

Poregistracinio neintervencinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo daugiau nei 162 000 pacientų iš

keturių šalių, rivaroksabano buvo paskirta insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai pacientams,

kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas. Išeminio insulto atvejų dažnis buvo 0,70

(95 % PI 0,44-1,13) 100-ui pacientų metų. Kraujavimas, dėl kurio prireikė hospitalizacijos, pasireiškė tokiais dažniais 100-ui pacientų metų: 0,43 (95 % PI 0,31-0,59) intrakranijinio kraujavimo atveju, 1,04 (95 % PI 0,65-1,66) kraujavimo iš virškinimo trakto atveju, 0,41 (95 % PI 0,31-0,53) urogenitalinio kraujavimo atveju ir 0,40 (95 % PI 0,25-0,65) kitokio kraujavimo atveju.

Pacientai, kuriems atliekama kardioversija

Perspektyvinis, randomizuotas, atviras, daugiacentris žvalgomasis tyrimas su akla vertinamąja baigtimi (X-VERT) buvo atliktas su 1 504 pacientais (kurie buvo anksčiau gydyti arba negydyti geriamaisiais antikoaguliantais), kuriems pasireiškė su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas. Atrinkti pacientai, kuriems buvo nuspręsta taikyti kardioversiją, siekiant palyginti rivaroksabano ir vitamino K antagonistų (VKA) poveikį kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai (randomizuota 2:1). Buvo naudojamos po kontrolinės transezofaginės echokardiogramos (TEE) atliekamos (prieš tai gydyta 1–5 dienas) arba įprastos (prieš tai gydyta mažiausiai 3 savaites) kardioversijos strategijos. Pirminio veiksmingumo įvertinimo reiškiniai (bet kokie insultai, praeinantys smegenų išemijos priepuoliai, ne centrinės nervų sistemos (CNS) sisteminė embolija, miokardo infarktas (MI) ir kardiovaskulinė mirtis) pasireiškė 5 (0,5 %) pacientams rivaroksabano grupėje (n=978) ir 5 (1,0 %) pacientams VKA grupėje (n=492; RS 0,50; 95 % PI 0,15–1,73; modifikuota ITT populiacija). Svarbiausias saugumo įvertinimo rezultatas (didysis kraujavimas) pasireiškė 6 (0,6 %) rivaroksabanu (n=988) ir 4 (0,8 %) VKA (n=499) gydytiems pacientams, (RS 0,76; 95 % PI 0,21–2,67; saugumo populiacija). Šis žvalgomasis tyrimas palygino gydymo rivaroksabanu ir VKA veiksmingumą ir saugumą taikant kardioversiją.

Pacientai, sergantys su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems atliekama PKI su stento įvedimu

Randomizuotame, atvirame, daugiacentriame klinikiniame tyrime (PIONEER AF–PCI), kuriame dalyvavo 2 124 pacientai, sergantys su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems dėl pirminės aterosklerozinės širdies ligos atlikta PKI su stento įvedimu, buvo lyginamas dviejų rivaroksabano ir vieno VKA dozavimo režimų saugumas. Pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes santykiu 1:1:1 ir gydyti iš viso 12 mėnesių. Pacientai, anksčiau patyrę insultą arba PSIP, nebuvo tirti.

1os grupės pacientai vartojo 15 mg rivaroksabano vieną kartą per parą (pacientai, kurių kreatinino klirensas 30–49 ml/min, vartojo 10 mg dozę vieną kartą per parą) kartu su P2Y12 inhibitoriumi. 2os grupės pacientai 1, 6 arba 12 mėnesių vartojo 2,5 mg rivaroksabano du kartus per parą kartu su DAT (dviguba antitrombocitine terapija, t. y. 75 mg klopidogrelio [arba kito P2Y12 inhibitoriaus] kartu su mažų dozių acetilsalicilo rūgštimi [ASR]), o vėliau – 15 mg rivaroksabano (pacientai, kurių kreatinino klirensas 30–49 ml/min, vartojo 10 mg dozę) vieną kartą per parą kartu su mažų dozių ASR. 3ios grupės pacientai 1, 6 arba 12 mėnesių vartojo pritaikytos dozės VKA kartu su DAT, o vėliau – pritaikytos dozės VKA kartu su mažų dozių ASR.

Pirminė saugumo vertinamoji baigtis, kliniškai reikšmingi kraujavimo reiškiniai, atitinkamai pasireiškė 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) ir 167 (24,0 %) 1 grupės, 2 grupės ir 3 grupės tiriamųjų (atitinkamai HR 0,59; 95 % PI 0,47–0,76; p < 0,001 ir HR 0,63; 95 % PI 0,50–0,80; p < 0,001). Antrinė vertinamoji baigtis (kurią sudarė kardiovaskuliniai (KV) reiškiniai: KV mirtis, MI arba insultas) atitinkamai pasireiškė 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) ir 36 (5,2 %) 1os grupės, 2os grupės ir 3ios grupės tiriamųjų. Pacientams, sergantiems su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu, kuriems atlikta PKI su stento įvedimu, gydytiems pagal kiekvieną rivaroksabano dozavimo režimą, pasireiškė reikšmingai mažiau kliniškai svarbių kraujavimo reiškinių, lyginant su pacientais, gydytais pagal VKA režimą.

Pagrindinis PIONEER AF-PCI klinikinio tyrimo tikslas – saugumo įvertinimas. Duomenų apie veiksmingumą (įskaitant tromboembolinius reiškinius) šiai populiacijai nepakanka.

GVT gydymas, PE gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika

Rivaroksabano klinikinė programa buvo sukurta siekiant įrodyti rivaroksabano veiksmingumą, skiriant pradinį ir tęstinį ūminės GVT bei PE gydymą ir pasikartojimo profilaktiką.

Keturiuose atsitiktinės atrankos kontroliuojamuose III fazės klinikiniuose tyrimuose (Einstein GVT, Einstein PE, Einstein Extention ir Einstein Choice) buvo tirta daugiau nei 12 800 pacientų ir atlikta iš anksto numatyta jungtinė Einstein GVT ir Einstein PE analizė. Bendra gydymo trukmė visuose tyrimuose buvo iki 21 mėnesio.

Einstein GVT tyrime vertintas GVT gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika ir tirti 3 449 pacientai, sergantys ūmine GVT (pacientai, kuriems buvo simptominė PE, buvo pašalinti iš tyrimo). Gydymas truko 3, 6 arba 12 mėnesių, priklausomai nuo klinikinio tyrėjo sprendimo.

Pradinio ūminės GVT 3 savaičių trukmės gydymo laikotarpiu du kartus per parą buvo skiriama po 15 mg rivaroksabano. Po to buvo skiriama 20 mg rivaroksabano vieną kartą per parą.

Einstein PE tyrimo metu 4 832 ūmine PE sergantiems pacientams buvo taikomas PE gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika. Gydymo trukmė buvo 3, 6 arba 12 mėnesių, priklausomai nuo klinikinio tyrėjo sprendimo.

Ūminės PE gydymui pirmąsias tris savaites buvo skiriama po 15 mg rivaroksabano du kartus per parą, vėliau – 20 mg rivaroksabano vieną kartą per parą.

Einstein GVT ir Einstein PE tyrimuose palyginamajam gydymui mažiausiai 5 paras derinyje su vitamino K antagonistu buvo skiriamas enoksaparinas, kol protrombino laikas / TNS pasiekė terapinį intervalą (≥ 2,0). Gydymas buvo tęsiamas vitamino K antagonistu, kurio dozė buvo parenkama atsižvelgiant į protrombino laiko / TNS reikšmes ir siekiant, kad jos būtų terapiniame intervale tarp 2,0 ir 3,0.

Einstein Extention tyrime buvo vertinta pasikartojančios GVT ir PE profilaktika ir tirti 1 197 pacientai, sergantys GVT arba PE. Pacientams, kuriems buvo baigtas 6–12 mėnesių trukmės gydymas nuo venų tromboembolijos, papildomas gydymas truko dar 6 arba 12 mėnesių, priklausomai nuo klinikinio tyrėjo sprendimo. Rivaroksabanas 20 mg vieną kartą per parą buvo lyginamas su placebu.

Einstein GVT, PE ir Extension tyrimuose taikyti tie patys iš anksto numatyti pirminio ir antrinio veiksmingumo rezultatų kriterijai. Pirminio veiksmingumo rezultatų kriterijai buvo simptominės pasikartojančios VTE atvejai, apibrėžiami kaip pasikartojančios GVT ir mirtinos arba nemirtinos PE atvejų suma. Antrinio veiksmingumo rezultatų kriterijai buvo apibrėžiami kaip pasikartojančios GVT, nemirtinos PE ir mirties dėl bet kokios priežasties atvejų suma.

Tyrime Einstein Choice, kuriame dalyvavo 3 396 pacientai, patyrę patvirtintą simptominę GVT ir (arba) PE ir užbaigę 6–12 mėnesius trukusį gydymą antikoaguliantais, buvo tiriama mirtinos PE arba nemirtinos pasikartojančios simptominės GVT arba PE profilaktika. Pacientai, kuriems buvo tęstinio gydymo terapinėmis antikoaguliantų dozėmis indikacijų, tyrime nedalyvavo. Gydymo trukmė siekė iki 12 mėnesių, priklausomai nuo atsitiktinių imčių atrankos datos, kuri buvo individuali (mediana: 351 diena). Vieną kartą per parą po 20 mg vartojamas rivaroksabanas ir vieną kartą per parą po 10 mg vartojamas rivaroksabanas buvo lyginami su 100 mg acetilsalicilo rūgšties, vartojamos vieną kartą per parą.

Pirminio veiksmingumo rezultatų kriterijai buvo simptominės pasikartojančios VTE atvejai, apibrėžiami kaip pasikartojančios GVT ir mirtinos arba nemirtinos PE atvejų suma.

Einstein GVT tyrime (žr. 6 lentelę) rivaroksabano pirminio veiksmingumo rezultatai buvo ne prastesni už enoksaparino / VKA (p < 0,0001 (ne prastesnio rezultato tyrimas); RS: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (pranašumo tyrimas). Buvo nustatyta iš anksto specifikuota grynoji klinikinė nauda (pirminio veiksmingumo rezultato kriterijai plius didžiojo kraujavimo atvejai), esant RS 0,67 (95 % PI: 0,470,95), nominalus p rodmuo p = 0,027) rivaroksabano naudai. TNS reikšmės vidutiniškai 60,3 % laiko buvo terapiniame intervale, kai vidutinė gydymo trukmė buvo 189 dienos, ir atitinkamai 55,4 %, 60,1 % bei 62,8 % laiko 3, 6 ir 12 mėnesių trukmės gydymo grupėse. Enoksaparino / VKA grupėje nebuvo aiškaus ryšio tarp vidutinio centrinio TTR (angl. Time in Target INR Range, laiko tiksliniame TNS intervale nuo 2,0 iki 3,0) vienodo dydžio tertilėse ir pasikartojančios VTE dažnio (sąveikos p = 0,932). Aukščiausioje tertilėje (vertinant pagal centrą) RS vartojant rivaroksabano, palyginti su varfarinu, buvo 0,69 (95 % PI: 0,35–1,35).

Pirminio saugumo rezultatai (didžiųjų arba klinikiniu požiūriu reikšmingų nedidžiųjų kraujavimo atvejų dažnis) ir antrinio saugumo rezultatai (didžiojo kraujavimo atvejų dažnis) buvo panašūs abiejose gydymo grupėse.

6 lentelė. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai, gauti III fazės Einstein GVT tyrimo metu

Rivaroksabanas po 15 mg du kartus per parą 3 savaites, po to skiriama 20 mg vieną kartą per parą.

Enoksaparinas mažiausiai 5 paras, kartu vartojant ir vėliau tęsiant gydymą VKA.

* p < 0,0001 (ne prastesnis rezultatas, vertinant pagal iš anksto specifikuotą RS 2,0); RS: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (pranašumo)

Einstein PE tyrimo metu (žr. 7 lentelę), vertinant pirminio veiksmingumo rezultatus, nustatyta, kad rivaroksabanas buvo ne prastesnis už enoksapariną / VKA (p = 0,0026) (ne prastesnio rezultato tyrimas); RS 1,123 (0,749–1,684). Buvo nustatyta iš anksto specifikuota grynoji klinikinė nauda (pirminio veiksmingumo rezultatai plius didžiojo kraujavimo atvejai): RS 0,849 (95 % PI: 0,6331,139), nominalus p rodmuo p = 0,275). TNS reikšmės vidutiniškai 63 % laiko išliko terapiniame intervale, kai vidutinė gydymo trukmė buvo 215 dienų, ir atitinkamai 57 %, 62 % bei 65 % laiko 3, 6 ir 12 mėnesių trukmės gydymo grupėse. Enoksaparino / VKA grupėje nebuvo aiškaus ryšio tarp vidutinio centrinio TTR (angl. Time in Target INR Range 2.0–3.0, laiko tiksliniame INR intervale nuo 2,0 iki 3,0) vienodo dydžio tertilėse ir pasikartojančios VTE dažnio (sąveikos p = 0,082). Aukščiausioje tertilėje (vertinant pagal centrą) RS vartojant rivaroksabaną, palyginti su varfarinu, buvo 0,642 (95 % PI: 0,2771,484).

Tiriant pirminius saugumo rezultatus (didžiojo arba klinikiniu požiūriu reikšmingo ne didžiojo kraujavimo atvejus), rivaroksabano gydymo grupėje atvejų dažnis buvo šiek tiek mažesnis (10,3 % (249/2 412) negu enoksaparino / VKA grupėje (11,4 % (274/2 405). Tiriant antrinius saugumo rezultatus (didžiojo kraujavimo atvejus), rivaroksabano grupėje atvejų dažnis buvo mažesnis (1,1 % (26/2 412) negu enoksaparino / VKA grupėje (2,2 % (52/2 405), RS esant 0,493 (95 % PI: 0,3080,789).

7 lentelė. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai, gauti III fazės Einstein PE tyrimo metu

Rivaroksabanas po 15 mg du kartus per parą 3 savaites; vėliau vartojama po 20 mg vieną kartą per parą.

Enoksaparinas ne trumpiau kaip 5 paras, kartu vartojant ir vėliau tęsiant gydymą VKA.

* p < 0,0026 (ne prastesnis rezultatas, vertinant pagal iš anksto specifikuotą RS 2,0); RS: 1,123 (0,7491,684).

Buvo atlikta iš anksto specifikuota jungtinė Einstein GVT ir PE tyrimų rezultatų analizė (žr. 8 lentelę).

8 lentelė. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai, gauti atlikus jungtinę III fazės Einstein GVT ir Einstein PE tyrimų analizę

Rivaroksabanas po 15 mg du kartus per parą 3 savaites; vėliau vartojama po 20 mg vieną kartą per parą.

Enoksaparinas ne trumpiau kaip 5 paras, kartu vartojant ir vėliau tęsiant gydymą VKA.

* p < 0,0001 (ne prastesnis rezultatas, vertinant pagal iš anksto specifikuotą rizikos santykį RS 1,75); RS: 0,886 (0,6611,186).

Atlikus jungtinę analizę, buvo nustatyta iš anksto specifikuota grynoji klinikinė nauda (pirminio veiksmingumo rezultatai plius didžiojo kraujavimo atvejai): RS 0,771 (95 % PI: 0,614–0,967), nominalus p rodmuo p = 0,0244).

Einstein Extention tyrime (žr. 9 lentelę) rivaroksabanas, vertinant pirminio ir antrinio veiksmingumo rezultatus, buvo pranašesnis už placebą. Tiriant pirminio saugumo rezultatus (didžiojo kraujavimo atvejus) pacientų, vartojusių rivaroksabano 20 mg vieną kartą per parą, grupėje, atvejų dažnis buvo nereikšmingai didesnis, palyginti su placebu. Antrinio saugumo rezultatų (didžiųjų ar klinikiniu požiūriu reikšmingų ne didžiųjų kraujavimo atvejų) tyrimas parodė didesnį atvejų dažnį pacientams, vartojusiems rivaroksabano 20 mg vieną kartą per parą, palyginti su placebu.

9 lentelė. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai, gauti III fazės Einstein Extention tyrimo metu

Rivaroksabanas 20 mg vieną kartą per parą.

* p < 0,0001 (pranašumas), RS: 0,185 (0,087–0,393).

Tyrimo Einstein Choice metu (žr. 10 lentelę), vertinant pirminius veiksmingumo rezultatus, 20 mg ir 10 mg rivaroksabano dozės buvo pranašesnės už 100 mg acetilsalicilo rūgšties dozę. Pacientų, vieną kartą per parą vartojusių 20 mg ir 10 mg rivaroksabano, pagrindinis saugumo rezultatas (didžiųjų kraujavimo reiškinių dažnis) buvo panašus kaip ir vartojusių 100 mg acetilsalicilo rūgšties.

10 lentelė. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai, gauti III fazės Einstein Choice tyrimu

* p < 0,001 (pranašumas), rivaroksabanas 20 mg VKP, palyginti su ASR 100 mg VKP; RS = 0,34 (0,20–0,59).

** p < 0,001 (pranašumas), rivaroksabanas 10 mg VKP, palyginti su ASR 100 mg VKP; RS = 0,26 (0,14–0,47).

⁺ Rivaroksabanas 20 mg VKP, palyginti su ASR 100 mg VKP; RS = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominali reikšmė).

⁺⁺ Rivaroksabanas 10 mg VKP, palyginti su ASR 100 mg VKP; RS = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (nominali reikšmė).

Papildant III fazės EINSTEIN programą, buvo atliktas perspektyvinis, neintervencinis, atviras kohortinis tyrimas (XALIA) su centriniu baigčių, įskaitant pasikartojančią VTE, didįjį kraujavimą ir mirtį, vertinimu. 5 142 pacientai, kuriems pasireiškė ūminė GVT, buvo įtraukti į šį tyrimą ilgalaikio rivaroksabano saugumo, palyginti su standartine antikoaguliacine terapija, nustatymui klinikinėje praktikoje.

Didžiojo kraujavimo, pasikartojančios VTE ir mirtingumo nuo visų priežasčių dažniai, vartojant rivaroksabaną, buvo atitinkamai 0,7 %, 1,4 % ir 0,5 %. Pradinės pacientų charakteristikos, įskaitant amžių, vėžį ir inkstų funkcijos sutrikimą, skyrėsi. Pradinių pacientų charakteristikų skirtumų koregavimui buvo taikomas stratifikuotos (sluoksniuotos) atrankos metodas, tačiau nepaisant to, liekamoji paklaida gali turėti įtakos rezultatams. Adaptuoti didžiojo kraujavimo, pasikartojančios VTE ir mirtingumo nuo visų priežasčių RS, lyginant rivaroksabaną su standartine terapija, atitinkamai buvo 0,77 (95 % PI: 0,40–1,50), 0,91 (95 % PI: 0,54–1,54) ir 0,51 (95 % PI: 0,24–1,07).

Šie rezultatai pacientams, stebėtiems klinikinėje praktikoje, atitinka šiai indikacijai nustatytus saugumo duomenis.

Poregistracinio neintervencinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo daugiau nei 40 000 vėžiu nesirgusių

pacientų iš keturių šalių, rivaroksabano buvo paskirta GVT ir PE gydymui arba profilaktikai. Simptominių / kliniškai akivaizdžių VTE / tromboembolinių reiškinių, dėl kurių prireikė hospitalizacijos, atvejų dažnis 100-ui pacientų metų svyravo nuo 0,64 (95 % PI 0,40-0,97) Jungtinėje Karalystėje iki 2,30 (95 % PI 2,11-2,51) Vokietijoje. Kraujavimas, dėl kurio prireikė hospitalizacijos,

pasireiškė tokiais dažniais 100-ui pacientų metų: 0,31 (95 % PI 0,23-0,42) intrakranijinio kraujavimo atveju, 0,89 (95 % PI 0,67-1,17) kraujavimo iš virškinimo trakto atveju, 0,44 (95 % PI 0,26-0,74) urogenitalinio kraujavimo atveju ir 0,41 (95 % PI 0,31-0,54) kitokio kraujavimo atveju.

Vaikų populiacija

VTE gydymas ir pasikartojančios VTE profilaktika vaikams

6 atvirų, daugiacentrių, su vaikais atliktų tyrimų metu iš viso buvo tiriami 727 vaikai, sergantys patvirtinta ūmine VTE, iš kurių 528 vartojo rivaroksabano. Kaip buvo patvirtinta III fazės tyrimu, vaikams, kurių amžius buvo nuo gimimo iki mažiau kaip 18 metų, taikant pagal kūno svorį parinktą dozavimą, buvo pasiekta rivaroksabano ekspozicija, panaši į stebimą suaugusiems pacientams, vartojantiems 20 mg rivaroksabano nuo GVT vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių).

III fazės tyrimas EINSTEIN Junior buvo atsitiktinių imčių, veikliuoju vaistiniu preparatu kontroliuojamas, atviras, daugiacentris klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 500 vaikų (nuo gimimo iki < 18 metų amžiaus), sergančių patvirtinta ūmine VTE.

276 vaikai buvo nuo 12 iki < 18 metų amžiaus, 101 vaikas nuo 6 iki < 12 metų amžiaus, 69 vaikai nuo 2 iki < 6 metų amžiaus ir 54 vaikai < 2 metų amžiaus.

Pirmąkart pasireiškusi VTE buvo klasifikuojama kaip su centrinės venos kateteriu susijusi VTE (CVK-VTE; 90/335 pacientų rivaroksabano grupėje, 37/165 pacientai lyginamojoje grupėje), galvos smegenų venos ir sinuso trombozė (GSVST, 74/335 pacientai rivaroksabano grupėje, 43/165 pacientai lyginamojoje grupėje) ir visi kiti reiškiniai, įskaitant GVT ir PE (ne-CVK-VTE; 171/335 pacientas rivaroksabano grupėje, 85/165 pacientai lyginamojoje grupėje). Vaikams nuo 12 iki < 18 metų amžiaus dažniausia pirmąkart pasireiškusi trombozė buvo ne-CVK-VTE, kuri nustatyta 211 (76,4 %); vaikams nuo 6 iki < 12 metų amžiaus ir nuo 2 iki < 6 metų amžiaus tai buvo GSVST, kuri nustatyta atitinkamai 48 (47,5 %) ir 35 (50,7 %), o < 2 metų amžiaus vaikams tai buvo CVK-VTE, kuri nustatyta 37 (68,5 %). Rivaroksabano grupėje nebuvo < 6 mėnesių amžiaus vaikų, sergančių GSVST. 22-iems iš GSVST sergančių pacientų buvo nustatyta CNS infekcija (13 pacientų rivaroksabano grupėje ir 9 pacientai lyginamojoje grupėje).

438 (87,6 %) vaikams VTE išprovokavo nuolatiniai, laikini arba ir nuolatiniai, ir laikini rizikos veiksniai.

Pacientams ne trumpiau kaip 5 dienas buvo taikytas pradinis gydymas, skiriant terapinių NFH, MMMH arba fondaparinukso dozių, ir tada jie buvo suskirstyti atsitiktinių imčių būdu 2:1 santykiu, kad pagrindinį tyrimo gydymo laikotarpį, kuris truko 3 mėnesius (< 2 metų vaikams, sergantiems CVK-VTE, 1 mėnesį), vartotų pagal kūno svorį dozuojamo rivaroksabano arba palyginamųjų vaistinių preparatų (heparinų, VKA). Jei buvo kliniškai tikslinga, baigiantis pagrindinio tyrimo gydymo laikotarpiui, buvo pakartoti diagnostiniai vaizdo atkūrimo tyrimai, atlikti dar tyrimo pradžioje. Šiuo momentu buvo galima nutraukti tyrimo gydymą arba tyrėjo nuožiūra tęsti iš viso iki 12 mėnesių (< 2 metų amžiaus vaikams, sergantiems CVK-VTE, iki 3 mėnesių).

Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis buvo simptominė pasikartojanti VTE. Pirminė saugumo vertinamoji baigtis buvo sudaryta iš didžiojo kraujavimo ir klinikiniu požiūriu reikšmingo ne didžiojo kraujavimo (KRNDK). Visas veiksmingumo ir saugumo vertinamąsias baigtis centriniu būdu patvirtino nepriklausomas komitetas, kuris negalėjo žinoti pacientams taikyto gydymo. Veiksmingumo ir saugumo rezultatai yra nurodyti toliau pateiktose 11 ir 12 lentelėse.

Rivaroksabano grupėje pasikartojanti VTE nustatyta 4-iems iš 335 pacientų, o lyginamojoje grupėje – 5-iems iš 165 pacientų. Didžiojo kraujavimo ir KRNDK sudėtinių reiškinių nustatyta 10-iai iš 329 pacientų (3 %), gydytų rivaroksabanu, ir 3-ims iš 162 pacientų (1,9 %), gydytų palyginamuoju vaistiniu preparatu. Su grynąja klinikine nauda siejamų reiškinių (simptominės pasikartojančios VTE plius didžiojo kraujavimo reiškinių) rivaroksabano grupėje nustatyta 4-iems iš 335 pacientų, o lyginamojoje grupėje 7-iems iš 165 pacientų. Pakartojus vaizdo atkūrimo tyrimus, normalus vaizdas išnykus trombams gautas 128-iems iš 335 pacientų, gydytų rivaroksabanu, ir 43-ims iš 165 lyginamosios grupės pacientų. Šie duomenys apytikriai yra panašūs visose amžiaus grupėse.

119-ai (36,2 %) vaikų pasireiškė bet koks dėl gydymo atsirandantis kraujavimas rivaroksabano grupėje ir 45-iems (27,8 %) vaikams – lyginamojoje grupėje.

11 lentelė. Veiksmingumo rezultatai pagrindinio gydymo laikotarpio pabaigoje

* VAG = visa analizės grupė, visi vaikai, kurie buvo atrinkti atsitiktinių imčių būdu.

12 lentelė. Saugumo rezultatai pagrindinio gydymo laikotarpio pabaigoje

* SAG = saugumo analizės grupė, visi vaikai, kurie buvo atrinkti atsitiktinių imčių būdu ir suvartojo bent 1 tiriamųjų vaistinių preparatų dozę.

VTE sergančių vaikų populiacijoje ir GVT ir (arba) PE sergančių suaugusių populiacijoje rivaroksabano veiksmingumo ir saugumo duomenys buvo daugiausiai panašūs, tačiau pacientų, kuriems pasireiškė bet koks kraujavimas, dalis vaikų VTE populiacijoje buvo didesnė, palyginti su GVT ir (arba) PE suaugusiųjų populiacija.

Didelės rizikos trigubu antifosfolipidiniu sindromu sergantys pacientai

Atliekant tyrėjų remiamą, atsitiktinių imčių, atviro tyrimo modelio daugiacentrį tyrimą, kurio vertinamąsias baigtis buvo numatyta vertinti akluoju būdu, rivaroksabanas buvo lyginamas su varfarinu, gydant pacientus, kuriems diagnozuotas antifosfolipidinis sindromas ir nustatyta didelė tromboembolinių reiškinių rizika (visų 3 antifosfolipidinių antikūnų – vilkligės antikoaguliantų, antikardiolipino antikūnų ir anti-beta 2-glikoproteino I antikūnų – tyrimų rezultatai buvo teigiami) ir praeityje buvo nustatyta trombozė. Tyrimas nutrauktas pirmiau laiko, į tyrimą įtraukus 120 pacientų, dėl to, kad rivaroksabano tyrimo atšakoje buvo nustatyta itin daug nepageidaujamų reiškinių atvejų. Vidutinė tolesnio stebėjimo laikotarpio trukmė buvo 569 dienos. Atsitiktinės atrankos būdu 59-iems pacientams buvo paskirta rivaroksabano 20 mg dozė (15 mg – pacientams, kurių kreatinino klirensas (KrKl) < 50 ml/min), 61-am pacientui – varfarino (TNS 2,0–3,0). Tromboembolinių reiškinių nustatyta 12 % pacientų, kuriems buvo paskirtas rivaroksabanas (4 išeminio insulto ir 3 miokardo infarkto atvejai). Pacientų, kuriems buvo paskirta varfarino, grupėje nepageidaujamų reiškinių nenustatyta. Stiprus kraujavimas pasireiškė 4-iems (7 %) rivaroksabano grupės pacientams ir 2-iems (3 %) varfarino grupės pacientams.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti referencinio vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra rivaroksabano, tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis tromboembolijos reiškinių profilaktikai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Toliau pateikta informacija yra pagrįsta suaugusiųjų duomenimis.

Rivaroksabanas yra greitai absorbuojamas ir didžiausia koncentracija (C_max) susidaro praėjus 2–4 val. po tabletės pavartojimo.

Išgertas rivaroksabanas beveik visas absorbuojamas ir biologinis geriamojo rivaroksabano prieinamumas, pavartojus 2,5 mg ir 10 mg tablečių dozių, yra didelis (80–100 %), nepriklausomai nuo to, ar vaistinis preparatas vartojamas valgio metu, ar nevalgius. Vartojant 2,5 mg ir 10 mg dozių valgio metu, rivaroksabano AUC ar C_max nepakinta.

Vartojant nevalgius, dėl sumažėjusios absorbcijos biologinis 20 mg tabletės prieinamumas yra

66 %. Kai rivaroksabano 20 mg tabletės vartojamos valgio metu, AUC vidutiniškai padidėja 39 %,

palyginti su tablečių vartojimu nevalgius, o tai rodo beveik visišką absorbciją ir didelį geriamojo preparato biologinį prieinamumą. Rivaroksabano 15 mg ir 20 mg reikia vartoti valgio metu (žr. 4.2 skyrių).

Rivaroksabano farmakokinetika yra maždaug tiesinė, kai jo skiriama iki 15 mg vieną kartą per parą nevalgius. Vartojant po valgio, rivaroksabano 10 mg, 15 mg ir 20 mg tablečių farmakokinetika buvo proporcinga dozei. Skiriant didesnių rivaroksabano dozių, gaunama dėl tirpumo savybių ribota absorbcija su sumažėjusiu biologiniu prieinamumu ir sumažėjusiu absorbcijos greičiu, didinant dozę.

Rivaroksabano farmakokinetikos kintamumas yra vidutinis, kintamumas tarp pacientų (CV%), svyruoja nuo 30 % iki 40 %.

Rivaroksabano absorbcija priklauso nuo jo atpalaidavimo vietos virškinimo trakte. Nustatyta, kad tada, kai susmulkintas rivaroksabanas atpalaiduojamas proksimalinėje plonosios žarnos dalyje, palyginti su tablete, AUC ir C_max sumažėja atitinkamai 29 % ir 56 %. Kai rivaroksabanas atpalaiduojamas distalinėje plonosios žarnos dalyje arba kylančioje gaubtinėje žarnoje, ekspozicija dar labiau sumažėja. Taigi reikia vengti skirti rivaroksabano distaliau nuo skrandžio, nes tai gali sumažinti absorbciją ir atitinkamai rivaroksabano ekspoziciją.

20 mg rivaroksabano tabletės, kuri suvartojama per burną, ją sutraiškius ir išmaišius obuolių tyrėje arba ištirpinus vandenyje ir supylus per skrandžio vamzdelį, po to gaunant skysto maisto, biologinis prieinamumas (AUC ir C_max), palyginti su nepažeista tablete, buvo panašūs. Žinant, kad rivaroksabano farmakokinetinės savybės yra nuspėjamos ir proporcingos dozei, tikėtina, kad šiame tyrime gauti biologinio prieinamumo rezultatai tinka ir mažesnėms rivaroksabano dozėms.

Vaikų populiacija

Rivaroksabano tablečių arba geriamosios suspensijos vaikai vartojo maitinimo arba valgio metu arba netrukus po to ir kartu su įprastu skysčio kiekiu, kad būtų užtikrintas patikimas dozavimas. Kaip ir suaugusiesiems, tablečių arba granulių geriamajai suspensijai pavidalu išgertas rivaroksabanas vaikams yra lengvai absorbuojamas. Absorbcijos greičio ir absorbcijos laipsnio skirtumų, vartojant tablečių arba granulių geriamajai suspensijai, nenustatyta. Farmakokinetikos duomenų, rivaroksabano suleidus vaikams į veną, nėra, taigi absoliutus biologinis jo prieinamumas vaikams nežinomas. Nustatyta, kad didinant dozes (mg/kg kūno svorio) santykinis biologinis prieinamumas mažėja, ir tai leidžia manyti, kad didesnių dozių absorbcija yra ribota, net kai vaistinio preparato vartojama valgio metu.

Rivaroksabano 20 mg kapsulių reikia vartoti maitinimo arba valgio metu (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Daug vaistinio preparato prisijungia prie suaugusiųjų plazmos baltymų (apie 92–95 %); daugiausiai serumo albuminų. Pasiskirstymo tūris (Vss) yra vidutinis, maždaug 50 litrų.

Vaikų populiacija

Vaikams specifinių rivaroksabano jungimosi su plazmos baltymais duomenų nėra. Farmakokinetikos duomenų, rivaroksabano suleidus vaikams į veną, nėra. Taikant populiacijos farmakokinetikos modeliavimą, vaikams (nuo 0 iki < 18 metų amžiaus) apskaičiuotas V_ss, išgėrus rivaroksabano, priklauso nuo kūno svorio, jį apibūdina alometrinė funkcija ir, jei tiriamojo asmens kūno svoris yra 82,8 kg, V_ss vidurkis siekia 113 l.

Biotransformacija ir eliminacija

Suaugusiesiems maždaug 2/3 suvartotos rivaroksabano dozės metaboliškai suardoma ir pusė to kiekio yra pašalinama per inkstus, o pusė su išmatomis. Likusi 1/3 suvartotos dozės šalinama nepakitusia veikliosios medžiagos forma su šlapimu tiesioginės ekskrecijos per inkstus būdu, daugiausiai aktyvios inkstų sekrecijos būdu.

Rivaroksabanas yra metabolizuojamas veikiant CYP3A4, CYP2J2 ir nuo CYP nepriklausomais mechanizmais. Morfolinono dalies oksidacinis irimas ir amido jungčių hidrolizė yra pagrindinės biotransformacijos sritys. Remiantis in vitro tyrimais, rivaroksabanas yra P-gp (P-glikoproteino) ir Bcrp (angl. breast cancer resistance protein, krūties vėžio atsparumo baltymas) pernašų baltymų substratas.

Nepakitęs rivaroksabanas yra svarbiausias darinys žmogaus plazmoje, svarbių ar aktyvių cirkuliuojančių metabolitų nėra. Sisteminis klirensas yra apie 10 l/val., dėl to rivaroksabanas gali būti priskiriamas prie mažo klirenso medžiagų. 1 mg dozę suleidus į veną, pusinės eliminacijos periodas trunka apie 4,5 valandos. Išgėrus eliminacija yra ribojama dėl absorbcijos greičio. Rivaroksabano galutinis pusinės eliminacijos iš kraujo plazmos laikas jauniems asmenims yra nuo 5 iki 9 valandų, senyviems asmenims – nuo 11 iki 13 valandų.

Vaikų populiacija

Vaikams specifinių metabolizmo duomenų nėra. Farmakokinetikos duomenų, rivaroksabano suleidus vaikams į veną, nėra. Taikant populiacijos farmakokinetikos modeliavimą, vaikams (nuo 0 iki < 18 metų amžiaus) apskaičiuotas klirensas (CL), išgėrus rivaroksabano, priklauso nuo kūno svorio, jį apibūdina alometrinė funkcija ir, jei tiriamojo asmens kūno svoris yra 82,8 kg, CL vidurkis siekia 8 l/val. Mažėjant amžiui, pusinių eliminacijos laikų (t_1/2) geometrinio vidurkio reikšmės, apskaičiuotos taikant farmakokinetikos modeliavimą, mažėja, ir jos svyruoja nuo 4,2 val. paaugliams iki maždaug 3 val. 2–12 metų vaikams ir iki 1,9 val. bei 1,6 val. atitinkamai 0,5–< 2 metų ir jaunesniems kaip 0,5 metų amžiaus vaikams.

Ypatingos populiacijos

Lytis

Klinikiniu požiūriu reikšmingų farmakokinetikos ir farmakodinamikos skirtumų tarp suaugusių vyrų ir moterų nustatyta nebuvo. Taikant tiriamąją analizę, reikšmingų rivaroksabano ekspozicijos skirtumų tarp berniukų ir mergaičių nenustatyta.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams nustatyta didesnė koncentracija plazmoje nei jaunesniems pacientams, ir vidutinė AUC vertė buvo apytiksliai 1,5 karto didesnė daugiausiai dėl sumažėjusio (tikrojo) bendro ir inkstų klirenso. Dozės koreguoti nereikia.

Skirtingas svoris

Suaugusiesiems svorio kraštutinumai (< 50 kg arba > 120 kg) turėjo tik mažai įtakos rivaroksabano plazmos koncentracijai (mažiau nei 25 %). Dozės koreguoti nereikia.

Vaikams rivaroksabanas dozuojamas pagal kūno svorį. Taikant tiriamąją analizę, reikšmingos nepakankamo svorio ar nutukimo įtakos rivaroksabano ekspozicijai vaikams nenustatyta.

Etniniai skirtumai

Atsižvelgiant į rivaroksabano farmakokinetiką ir farmakodinamiką, kliniškai reikšmingų skirtumų tarp baltųjų, afroamerikiečių, ispanų, japonų ar kinų etninių grupių suaugusių pacientų nustatyta nebuvo.

Taikant tiriamąją analizę, reikšmingų rivaroksabano ekspozicijos skirtumų tarp japonų, kinų arba azijiečių (ne japonų ir ne kinų) etninių grupių vaikų, palyginti su atitinkama bendra vaikų populiacija, nenustatyta.

Sutrikusi kepenų funkcija

Kepenų ciroze sergantiems suaugusiesiems pacientams, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (A klasė pagal Child Pugh), buvo stebimi tik nedideli rivaroksabano farmakokinetikos pakitimai (vidutiniškai 1,2 karto padidėjęs rivaroksabano AUC), beveik palyginami su atitinkama sveikų asmenų kontroline grupe. Kepenų ciroze sergantiems pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasė pagal Child Pugh), rivaroksabano vidutinis AUC buvo žymiai padidėjęs 2,3 karto, palyginti su sveikų savanorių. Laisvas AUC padidėjo 2,6 karto. Šių pacientų rivaroksabano eliminacija taip pat buvo susilpnėjusi, panašiai kaip ir pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas.

Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Xa faktoriaus aktyvumo slopinimas pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo padidėjęs 2,6 karto, palyginti su sveikų savanorių, PL (angl. prothrombin time) buvo pailgėjęs panašiai – 2,1 karto. Pacientai, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo jautresni rivaroksabanui, todėl buvo didesnis jų farmakokinetikos ir farmakodinamikos santykis (FK / FD) tarp koncentracijos ir PL.

Rivaroksabano draudžiama vartoti pacientams, kurie serga kepenų ligomis, susijusiomis su koagulopatija ir klinikiniu požiūriu reikšminga kraujavimo rizika, įskaitant pacientus, sergančius kepenų ciroze (B ir C klasės pagal Child Pugh) (žr. 4.3 skyrių).

Vaikams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, klinikinių duomenų nėra.

Sutrikusi inkstų funkcija

Suaugusiesiems rivaroksabano koncentracijos padidėjimas koreliavo su inkstų funkcijos susilpnėjimu vertinant kreatinino klirenso tyrimus. Asmenims, kuriems buvo lengvas (kreatinino klirensas 5080 ml/min), vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 30–49 ml/min) ir sunkus (kreatinino klirensas 1529 ml/min) inkstų funkcijos sutrikimas, rivaroksabano koncentracija plazmoje (AUC) buvo atitinkamai 1,4, 1,5 ir 1,6 karto padidėjusi. Atitinkamai buvo ryškesnis farmakodinaminio poveikio sustiprėjimas. Asmenims, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, bendras Xa faktoriaus aktyvumo slopinimas buvo padidėjęs atitinkamai 1,5, 1,9 ir 2,0 karto, palyginti su sveikais savanoriais; PL pailgėjimas buvo padidėjęs atitinkamai 1,3, 2,2 ir 2,4 karto. Duomenų apie pacientus, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min, nėra.

Daug rivaroksabano prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų, todėl manoma, kad dializės metu jo nepašalinama.

Nerekomenduojama skirti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min. Pacientams, kurių kreatinino klirensas 15–29 ml/min, rivaroksabano reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

1 metų amžiaus arba vyresniems vaikams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis < 50 ml/min./1,73 m²), klinikinių duomenų nėra.

Pacientų farmakokinetikos duomenys

Pacientams, vartojusiems 20 mg rivaroksabano vieną kartą per parą ūminei giliųjų venų trombozei (GVT) gydyti, geometrinis koncentracijos vidurkis (90 % prognozavimo intervalas), praėjus 2–4 val. ir maždaug 24 val. po dozės pavartojimo (apytikriai tai atitinka didžiausią ir mažiausią koncentraciją laikotarpiu tarp dozių) atitinkamai buvo 215 (22–535) ir 32 (6–239) μg/l.

Vaikams, sergantiems ūmine VTE ir vartojantiems pagal kūno svorį dozuojamą rivaroksabaną, siekiant panašios ekspozicijos kaip ir suaugusiems pacientams, vieną kartą per parą vartojantiems 20 mg rivaroksabano nuo GVT, koncentracijų geometriniai vidurkiai (90 % intervalas), kai mėginių paėmimo intervalai apytikriai atitinka didžiausią ir mažiausią tarp dozių susidarančią koncentraciją, apibendrinami 13 lentelėje.

13 lentelė. Rivaroksabano koncentracijos pusiausvyros sąlygomis (µg/l) statistikos suvestinė (geometrinis vidurkis (90 % intervalas) pagal dozavimo režimą ir amžių

VKP = vieną kartą per parą, DKP = du kartus per parą, TKP = tris kartus per parą, NA = neapskaičiuotas

Reikšmės, mažesnės už mažiausią kiekybinio nustatymo ribą (MKNR), buvo pakeistos 1/2 MKNR, kad būtų galima atlikti statistinius skaičiavimus (MKNR = 0,5 µg/l).

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos (FK / FD) buvo vertinimas tiriant rivaroksabano koncentraciją plazmoje ir keletą farmakodinamikos rodiklių (Xa faktoriaus slopinimą, PL, DATL, Heptest), paskyrus įvairių dozių(po 5–30 mg du kartus per parą). Rivaroksabano koncentracijos ir Xa faktoriaus aktyvumo santykį geriausiai apibrėžia E_max modelis. Vertinant PL, duomenis geriau apibūdino tiesinių atkarpų modelis. Priklausomai nuo naudotų skirtingų PL reagentų, nuolydžio reikšmės buvo labai skirtingos. Naudojant Neoplastin PL tyrimui, bazinis PL buvo apie 13 s, o nuolydis buvo apie 3–4 s / (100 µg/l). FK / FD tyrimų rezultatai II ir III fazėse atitiko duomenis, kurie buvo gauti su sveikais asmenimis.

Vaikų populiacija

Saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų amžiaus insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos, kai pacientams yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, indikacijai neištirti.

Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, vienkartinių dozių toksiškumo, fototoksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio jaunikliams ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Poveikis, stebimas kartotinių dozių toksiškumo tyrimų metu, daugiausiai pasireiškė dėl didelio farmakodinaminio rivaroksabano poveikio. Atliekant tyrimus su žiurkėmis, buvo stebėtos didesnės IgG ir IgA koncentracijos plazmoje, esant klinikiniu požiūriu reikšmingai ekspozicijai.

Poveikio žiurkių patinų arba patelių vaisingumui nepastebėta. Tyrimai su gyvūnais parodė reprodukcinį toksiškumą, susijusį su farmakologiniu rivaroksabano veikimo pobūdžiu (pvz., hemoraginės komplikacijos). Buvo stebimas toksinis poveikis embrionui ir vaisiui (persileidimas po implantacijos, kaulėjimo proceso sulėtėjimas arba progresavimas, daugybinės šviesios dėmės kepenyse) ir didesnis bendrųjų apsigimimų dažnis bei pakitimai placentoje, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms plazmoje. Prenatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu, skiriant vaisingoms patelėms toksiškų dozių, buvo stebimas sumažėjęs palikuonių gyvybingumas.

Rivaroksabanas buvo tiriamas su žiurkių jaunikliais, pradedant 4 diena po gimimo ir taikant gydymą ne ilgiau kaip 3 mėnesius. Tyrimas parodė, kad padidėja nuo dozės nepriklausomo kraujavimo atvejų periinsuliarinėje galvos smegenų dalyje. Akivaizdžių duomenų, rodančių specifinį toksinį poveikį tiksliniams organams, nenustatyta.

FARMACINĖ INFORMACIJA

Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Pregelifikuotas krakmolas (kukurūzų)

Laktozė monohidratas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Natrio laurilsulfatas

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Kapsulės apvalkalas

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Juodasis geležies oksidas (E 172)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Titano dioksidas (E 171)

Želatina

Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

Tinkamumo laikas

30 mėnesių

Ištirpusios kapsulės turinys vandenyje arba obuolių tyrėje išlieka stabilus iki 4 valandų.

Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/ PCTFE/ PVC/ Al lizdinės plokštelės po 10, 14, 15, 28, 30, 42, 50, 56, 98 arba 100 kietųjų kapsulių.

PVC/ PCTFE/ PVC/ Al dalomosios lizdinės plokštelės po 10 x 1, 14 x 1, 15 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 98 x 1 arba 100 x 1 kietųjų kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

Kapsulių turinį galima išmaišyti vandenyje ir vartoti per nazogastrinį vamzdelį arba skrandžio maitinimo vamzdelį, įsitikinus, kad vamzdelis yra įstatytas į skrandį. Po to vamzdelį reikia praskalauti vandeniu. Kadangi rivaroksabano absorbcija priklauso nuo veikliosios medžiagos atpalaidavimo vietos, reikia vengti rivaroksabaną skirti distaliau skrandžio, nes dėl to jis gali būti prasčiau absorbuojamas, ir dėl to gali sumažėti veikliosios medžiagos ekspozicija.

REGISTRUOTOJAS

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Vokietija

REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

LT/1/22/5100/001 – N10

LT/1/22/5100/002 – N14

LT/1/22/5100/003 – N15

LT/1/22/5100/004 – N28

LT/1/22/5100/005 – N30

LT/1/22/5100/006 – N42

LT/1/22/5100/007 – N50

LT/1/22/5100/008 – N56

LT/1/22/5100/009 – N98

LT/1/22/5100/010 – N100

LT/1/22/5100/011 – N10x1

LT/1/22/5100/012 – N14x1

LT/1/22/5100/013 – N15x1

LT/1/22/5100/014 – N28x1

LT/1/22/5100/015 – N30x1

LT/1/22/5100/016 – N42x1

LT/1/22/5100/017 – N50x1

LT/1/22/5100/018 – N56x1

LT/1/22/5100/019 – N98x1

LT/1/22/5100/020 – N100×1

REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2022 m. gruodžio 29 d.

TEKSTO PERŽIŪROS DATA

2024 m. liepos 12 d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje http://www.vvkt.lt

VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Rivaroxaban STADA 15 mg + 20 mg kietosios kapsulės

KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Rivaroxaban STADA 15 mg

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 15 mg rivaroksabano (rivaroxabanum).

Rivaroxaban STADA 20 mg

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 20 mg rivaroksabano (rivaroxabanum).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas

Rivaroxaban STADA 15 mg

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 37 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Rivaroxaban STADA 20 mg

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra 49,9 mg laktozės (monohidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Rivaroxaban STADA 15 mg

Kietoji kapsulė (22 mm ilgio) su raudonai oranžinės spalvos korpusu ir dangteliu, užpildyta baltos arba beveik baltos spalvos milteliais.

Rivaroxaban STADA 20 mg

Kietoji kapsulė (22 mm ilgio) su rudos spalvos korpusu ir dangteliu, užpildyta baltos arba beveik baltos spalvos milteliais.

KLINIKINĖ INFORMACIJA

Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų giliųjų venų trombozės (GVT) bei plaučių embolijos (PE) gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika (apie PE sergančius pacientus, kurių nestabili hemodinamika, skaitykite 4.4 skyriuje).

Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

GVT gydymas, PE gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika

Pradedant gydyti ūminę GVT arba PE, pirmąsias tris savaites rekomenduojama dozė yra po 15 mg du kartus per parą; po to gydymą ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktiką reikia tęsti vartojant 20 mg vieną kartą per parą.

Pacientams, sergantiems GVT arba PE, kurią išprovokavo didieji laikini rizikos veiksniai (t. y. neseniai atlikta chirurginė operacija arba trauma), reikia apsvarstyti trumpalaikį gydymą (bent 3 mėnesius). Pacientams, sergantiems išprovokuota GVT arba PE, nesusijusia su didžiaisiais laikinais rizikos veiksniais, neišprovokuota GVT arba PE, arba anksčiau patyrusiems pasikartojančią GVT arba PE, reikia apsvarstyti ilgesnę gydymo trukmę.

Kai taikytina tęstinė pasikartojančios GVT ir PE profilaktika (užbaigus bent 6 mėnesių trukmės GVT arba PE gydymą), rekomenduojama dozė yra 10 mg kartą per parą. Pacientams, kuriems yra didelė pasikartojančios GVT arba PE rizika, pavyzdžiui, sergantiems komplikuotomis gretutinėmis ligomis arba tęstinės profilaktikos laikotarpiu, vartojant rivaroksabano 10 mg vieną kartą per parą, patyrusiems pasikartojančią GVT arba PE, reikia apsvarstyti rivaroksabano 20 mg vartojimą vieną kartą per parą.

Gydymo trukmę ir dozavimą reikia parinkti individualiai ir tik po to, kai kruopščiai įvertinamas gydymo naudos ir kraujavimo rizikos santykis (žr. 4.4 skyrių).

Rivaroxaban STADA pakuotė gydymui pradėti 4 savaitėms skirta pacientams, kuriems, pradedant nuo 22 vaistinio preparato vartojimo paros, keisis dozavimas iš po 15 mg du kartus per parą į 20 mg vieną kartą per parą (žr. 6.5 skyrių).

Pacientams, kuriems yra vidutinis arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ir kuriems nuspręsta skirti 15 mg vaistinio preparato vieną kartą per parą nuo 22 vaistinio preparato vartojimo paros, tiekiamos pakuotės, kurių sudėtyje yra tik 15 mg kapsulės (žr. dozavimo nurodymus skyriuje „Ypatingos populiacijos“ žemiau).

Jei pacientas pamiršo pavartoti Rivaroxaban STADA dozę gydymo laikotarpiu, kai vartojama po 15 mg du kartus per parą (1–21 parą), jis turi nedelsdamas tai padaryti, užtikrindamas, kad per parą suvartos 30 mg Rivaroxaban STADA dozę. Tokiu atveju gali prireikti suvartoti dvi 15 mg kapsules iš karto. Kitą parą pacientas turi toliau vartoti po 15 mg du kartus per parą, kaip rekomenduojama.

Jei pacientas pamiršo pavartoti Rivaroxaban STADA dozę gydymo laikotarpiu, kai vaistinio preparato vartojama vieną kartą per parą, jis turi nedelsdamas tai padaryti, o kitą dieną toliau vartoti vaistinio preparato vieną kartą per parą, kaip rekomenduojama. Negalima vartoti dvigubos dozės tą pačią parą norint kompensuoti praleistą dozę.

Vitamino K antagonistų (VKA) keitimas Rivaroxaban STADA

Pacientams, kurie gydomi nuo GVT, PE ir kuriems taikoma šių sutrikimų pasikartojimo profilaktika, gydymą VKA reikia nutraukti ir gydymą Rivaroxaban STADA pradėti, kai tarptautinis normalizuotas santykis (TNS, angl. international normalized ratio [INR]) yra ≤ 2,5.

Gydymą VKA keičiant gydymu Rivaroxaban STADA, pradėjus vartoti Rivaroxaban STADA, TNS rodiklis bus klaidingai padidėjęs. TNS netinka vertinti Rivaroxaban STADA antikoaguliacinį aktyvumą, todėl jo tirti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Rivaroxaban STADA keitimas vitamino K antagonistais (VKA)

Keičiant gydymą Rivaroxaban STADA gydymu VKA, yra nepakankamos antikoaguliacijos tikimybė.

Visais atvejais, kai vaistinis preparatas keičiamas alternatyviu antikoaguliantu, reikia užtikrinti nuolatinę pakankamą antikoaguliaciją. Reikia įsidėmėti, kad Rivaroxaban STADA gali būti viena iš padidėjusio TNS priežasčių.

Pacientams, kuriems gydymas Rivaroxaban STADA keičiamas gydymu VKA, VKA reikia skirti kartu, kol TNS bus ≥ 2,0. Pirmąsias dvi gydymo keitimo paras reikia skirti standartinę pradinę VKA dozę, po to VKA dozę reikia parinkti atsižvelgiant į TNS reikšmes. Kol pacientas vartoja ir Rivaroxaban STADA, ir VKA, TNS reikia tirti ne anksčiau nei 24 valandos po ankstesnės Rivaroxaban STADA dozės, prieš vartojant kitą Rivaroxaban STADA dozę. Nutraukus Rivaroxaban STADA vartojimą, TNS galima patikimai nustatyti praėjus ne trumpiau kaip 24 valandoms po paskutinės dozės (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

Parenteriniu būdu vartojamų antikoaguliantų keitimas Rivaroxaban STADA

Parenterinių antikoaguliantų vartojantiems pacientams nutraukite parenterinio antikoagulianto vartojimą ir pradėkite Rivaroxaban STADA, likus 0–2 val. iki to laiko, kai pagal numatytą dozavimo režimą turi būti vartojamas parenterinis vaistinis preparatas (pvz., mažos molekulinės masės heparinas), arba tuo metu, kai nutraukiamas nuolatinis parenterinio vaistinio preparato (pvz., intraveninio nefrakcionuoto heparino) vartojimas.

Rivaroxaban STADA keitimas parenteriniu būdu vartojamais antikoaguliantais

Pirmąją parenteriniu būdu vartojamo antikoagulianto dozę skirkite tuo metu, kai turėjo būti vartojama kita Rivaroxaban STADA dozė.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Riboti klinikiniai duomenys rodo, kad pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 15–29 ml/min), rivaroksabano koncentracija plazmoje būna reikšmingai padidėjusi. Todėl šiems pacientams Rivaroxaban STADA reikia vartoti atsargiai. Nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kuriems yra vidutinis (kreatinino klirensas 30–49 ml/min) arba sunkus (kreatinino klirensas 15–29 ml/min) inkstų funkcijos sutrikimas, dozuoti patariama taip, kaip pateikta toliau:

GVT gydymui, PE gydymui ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktikai pirmąsias 3 savaites reikia skirti po 15 mg du kartus per parą.

Po to, kai rekomenduojama dozė yra 20 mg vieną kartą per parą, jei paciento kraujavimo rizika yra didesnė už pasikartojančios PE ir GVT riziką, galima apsvarstyti dozės sumažinimą nuo 20 mg vieną kartą per parą iki 15 mg vieną kartą per parą. Rekomendacijos vartoti 15 mg dozę yra paremtos farmakokinetiniu modeliavimu, bet kliniškai toks dozavimas nėra ištirtas (žr. 4.4, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Kai rekomenduojama dozė yra 10 mg vieną kartą per parą, rekomenduojamos dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 50–80 ml/min), dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Rivaroxaban STADA draudžiama vartoti pacientams, sergantiems kepenų liga, susijusia su koaguliopatija ir klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo rizika, įskaitant kepenų ciroze sergančius pacientus (B ir C klasės pagal Child Pugh) (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Senyviems pacientams

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių)

Kūno svoris

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių)

Lytis

Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių)

Vaikų populiacija

Rivaroxaban STADA pakuotės gydymui pradėti negalima vartoti vaikams nuo 0 iki 18 metų amžiaus, nes ji specialiai sukurta suaugusių pacientų gydymui ir netinka vartoti vaikams.

Vartojimo metodas

Rivaroxaban STADA skirtas vartoti per burną.

Kapsules reikia vartoti valgio metu (žr. 5.2 ir 6.6 skyrius).

Pacientams, kurie negali nuryti visos kapsulės, prieš pat vartojimą, Rivaroxaban STADA kapsulės turinį galima sumaišyti su vandeniu arba obuolių tyre ir jį suvartoti per burną. Suvartojus ištirpintos Rivaroxaban STADA 15 mg arba 20 mg kapsulės turinį, reikia nedelsiant pavalgyti.

Kapsulės turinį galima vartoti ir per skrandžio vamzdelį (žr. 5.2 skyrių).

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Aktyvus, klinikiniu požiūriu reikšmingas kraujavimas.

Sužalojimas arba būklė, jeigu tai vertinama, kaip ženkli didžiojo kraujavimo rizika. Šioms būklėms gali būti priskiriamos esamos arba neseniai buvusios virškinimo trakto opos, esami piktybiniai navikai, sukeliantys didelę kraujavimo riziką, neseniai buvusi galvos smegenų arba stuburo trauma, neseniai buvusi galvos smegenų, stuburo arba akies chirurginė operacija, neseniai buvęs intrakranijinis kraujavimas, žinoma arba įtariama stemplės venų varikozė, įgimtos arterioveninės anomalijos, kraujagyslių aneurizmos arba didžiosios stuburo ar galvos smegenų kraujagyslių anomalijos.

Tuo pačiu metu taikomas gydymas bet kuriais kitais antikoaguliantais, pvz., nefrakcionuotu heparinu (NFH), mažos molekulinės masės heparinais (enoksaparinu, dalteparinu ir kt.), heparino dariniais (fondaparinuksu ir kt.), geriamaisiais antikoaguliantais (varfarinu, dabigatrano eteksilatu, apiksabanu ir kt.), išskyrus ypatingus gydymo antikoaguliantais keitimo atvejus (žr. 4.2 skyrių) arba kai NFH vartojamas tokiomis dozėmis, kurios būtinos, kad išliktų pralaidus centrinės venos arba arterijos kateteris (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų liga, susijusi su koaguliopatija ir klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo rizika, įskaitant kepenų ciroze sergančius pacientus (B ir C klasės pagal Child Pugh) (žr. 5.2 skyrių).

Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydymo laikotarpiu rekomenduojamas klinikinis stebėjimas, paremtas gydymo antikoaguliantais praktika.

Hemoragijos rizika

Kaip ir gydant kitais antikoaguliantais, rivaroksabano vartojančius pacientus reikia atidžiai stebėti dėl kraujavimo požymių.

Esant padidėjusios kraujavimo rizikos būklėms, šio vaistinio preparato rekomenduojama vartoti atsargiai. Jei pasireiškia sunkus kraujavimas, rivaroksabano vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.9 skyrių).

Klinikinių tyrimų metu gleivinių kraujavimai (t. y. iš nosies, dantenų, virškinimo trakto, lyties organų ir šlapimo takų, įskaitant nenormalų kraujavimą iš makšties arba sustiprėjusį menstruacinį kraujavimą) ir anemija dažniau buvo pastebėti taikant ilgalaikį gydymą rivaroksabanu, palyginti su gydymu VKA. Taigi, papildant adekvatų klinikinį stebėjimą, slaptam kraujavimui nustatyti ir klinikinei akivaizdaus kraujavimo reikšmei įvertinti gali būti naudinga atlikti hemoglobino ir (arba) hematokrito laboratorinius tyrimus, kurie laikomi tam tinkamais.

Keliems pacientų pogrupiams, kaip nurodyta žemiau, yra padidėjusi kraujavimo rizika. Pradėjus gydymą, šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti dėl kraujavimo komplikacijų požymių bei simptomų ir anemijos (žr. 4.8 skyrių).

Esant bet kokiam nepaaiškinamam hemoglobino sumažėjimui ar kraujospūdžio kritimui, reikia ieškoti kraujavimo vietos.

Nors įprastinėmis sąlygomis rivaroksabano ekspozicijos stebėti nereikia, išimtiniais atvejais, kai, žinant rivaroksabano ekspoziciją, būtų lengviau priimti klinikinį sprendimą, pvz., perdozavus arba skubios chirurginės operacijos atveju, šią ekspoziciją gali būti naudinga įvertinti atlikus kalibruotą kiekybinį anti-Xa faktoriaus tyrimą (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min), rivaroksabano koncentracija plazmoje gali būti labai padidėjusi (vidutiniškai 1,6 karto) ir tai gali lemti padidėjusią kraujavimo riziką.

Pacientams, kurių kreatinino klirensas 15–29 ml/min, rivaroksabano reikia vartoti atsargiai. Nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kartu skiriant kitų vaistinių preparatų, kurie padidina rivaroksabano koncentraciją plazmoje, rivaroksabaną reikia vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Rivaroksabano nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems taikomas sisteminis gydymas azolo grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu ir pozakonazolu) arba ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru). Šios veikliosios medžiagos yra stiprūs CYP3A4 ir Pglikoproteino (P-gp) inhibitoriai ir dėl to gali klinikiniu požiūriu reikšmingai padidinti rivaroksabano koncentraciją plazmoje (vidutiniškai 2,6 karto), kas gali lemti padidėjusią kraujavimo riziką (žr. 4.5 skyrių).

Turi būti imamasi atsargumo priemonių, jei pacientai kartu gydomi hemostazę veikiančiais vaistiniais preparatais, pvz., nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVPNU), acetilsalicilo rūgštimi ir trombocitų agregacijos inhibitoriais arba selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI) ir serotonino-norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriais (SNRI). Pacientams, kuriems yra opinės virškinimo trakto ligos rizika, gali būti apsvarstytas atitinkamas profilaktinis gydymas (žr. 4.5 skyrių).

Kiti hemoragijos rizikos veiksniai

Kaip ir kiti antitromboziniai vaistiniai preparatai, rivaroksabanas nerekomenduojamas pacientams, kuriems padidėjusi kraujavimo rizika dėl šių priežasčių:

įgimti ar įgyti kraujavimo sutrikimai,

nesureguliuota sunki arterinė hipertenzija,

kita virškinimo trakto liga be aktyvių opų, potencialiai galinti sukelti kraujavimo komplikacijas (pvz., uždegiminė žarnyno liga, ezofagitas, gastritas ir gastroezofaginio refliukso liga),

kraujagyslinė retinopatija,

bronchektazės arba buvęs kraujavimas iš plaučių.

Vėžiu sergantys pacientai

Pacientams, sergantiems piktybine liga, tuo pačiu metu gali būti didesnė kraujavimo ir trombozės rizika. Turėtų būti įvertinta individuali antitrombozinio gydymo nauda lyginant su kraujavimo rizika pacientams, sergantiems aktyviu vėžiu, priklausomai nuo naviko lokalizacijos, priešvėžinio gydymo ir ligos stadijos. Virškinimo arba urogenitaliniame trakte esantys navikai buvo susiję su padidėjusia kraujavimo rizika gydant rivaroksabanu.

Pacientams, sergantiems piktybiniais navikais, kurių kraujavimo rizika yra didelė, rivaroksabano vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Pacientai, kuriems yra protezuoti širdies vožtuvai

Pacientams, kuriems neseniai atliktas transkateterinis aortos vožtuvo pakeitimas (TAVP), rivaroksabanas trombų susidarymo profilaktikos tikslu nevartotinas. Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra protezuoti širdies vožtuvai, neištirti. Todėl nėra duomenų, patvirtinančių, kad rivaroksabanas šiems pacientams užtikrina pakankamą antikoaguliacinį poveikį. Gydymas rivaroksabanu šiems pacientams nerekomenduojamas.

Antifosfolipidiniu sindromu sergantys pacientai

Tiesioginio poveikio geriamieji antikoaguliantai (TPGA), įskaitant rivaroksabaną, nerekomenduojami antifosfolipidiniu sindromu sergantiems pacientams, kuriems praeityje buvo nustatyta trombozė. Taikant gydymą TPGA, visų pirma tiems pacientams, kuriems nustatyti visų trijų pogrupių antifosfolipidiniai antikūnai (vilkligės antikoaguliantai, antikardiolipino antikūnai ir antibeta 2glikoproteino I antikūnai), tromboziniai reiškiniai gali pasikartoti dažniau, nei taikant vitamino K antagonistų terapiją.

PE sergantys pacientai, kurių yra nestabili hemodinamika, ir pacientai, kuriems būtina trombolizė arba plaučių embolektomija

Gydant plaučių embolija sergančius pacientus, kurių yra nestabili hemodinamika arba kuriems galima taikyti trombolizę ar plaučių embolektomiją, rivaroksabanas, kaip alternatyvus vaistinis preparatas nefrakcionuotam heparinui, nerekomenduojamas, nes rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas šiomis klinikinėmis aplinkybėmis neištirti.

Spinalinė / epidurinė anestezija arba punkcija

Taikant neuroaksialinę anesteziją (spinalinę / epidurinę anesteziją) arba spinalinę / epidurinę punkciją pacientams, gydomiems antitromboziniais preparatais tromboembolinių komplikacijų profilaktikai, yra rizika, kad formuosis epidurinė ar spinalinė hematoma, kuri gali lemti ilgalaikį arba nuolatinį paralyžių.

Šių reiškinių rizika gali didėti naudojant pooperacinius epidurinius kateterius arba kartu vartojant vaistinių preparatų, veikiančių hemostazę. Rizika taip pat gali didėti trauminės ar pakartotinos epidurinės ar spinalinės punkcijos metu. Pacientai turi būti dažnai stebimi dėl neurologinių sutrikimų požymių ir simptomų (pvz., kojų tirpimo ar silpnumo, žarnyno ar šlapimo pūslės disfunkcijos). Jei pastebima neurologinių sutrikimų, būtina skubi diagnostika ir gydymas. Prieš neuroaksialinę intervenciją gydytojai turi įvertinti galimos naudos ir rizikos santykį pacientams, kuriems skirta antikoaguliantų, arba pacientams, kuriems turi būti skiriama antikoaguliantų trombozės profilaktikai. Klinikinės patirties, vartojant 15 mg arba 20 mg rivaroksabano dozę, šiose situacijose nėra.

Kad sumažintumėte galimą kraujavimo riziką, susijusį su rivaroksabano vartojimu, taikant neuroaksialinę anesteziją (epidurinę / spinalinę anesteziją) arba spinalinę punkciją, reikia atsižvelgti į rivaroksabano farmakokinetines savybes. Epidurinio kateterio įvedimą arba pašalinimą ar spinalinę punkciją geriausia atlikti, kai rivaroksabano antikoaguliacinis poveikis yra mažas. Tačiau tikslus laikotarpis, per kurį pasiekiamas pakankamai mažas antikoaguliacinis poveikis kiekvienam pacientui, nėra žinomas.

Remiantis bendromis farmakokinetinėmis savybėmis, ketinant ištraukti epidurinį kateterį, po paskutinio rivaroksabano pavartojimo turi praeiti laikotarpis, atitinkantis mažiausiai 2 pusinės eliminacijos laikus, pvz., 18 valandų jauniems pacientams ir 26 valandos senyviems pacientams (žr. 5.2 skyrių). Išėmus kateterį turi praeiti mažiausiai 6 valandos iki kitos rivaroksabano dozės vartojimo.

Jei įvyksta trauminė punkcija, rivaroksabano skyrimas turi būti atidedamas 24 valandoms.

Dozavimo rekomendacijos prieš ir po invazinių procedūrų arba chirurginių intervencijų

Jeigu reikia atlikti invazinę procedūrą arba chirurginę intervenciją, jeigu tai įmanoma, rivaroksabano 15 mg / rivaroksabano 20 mg vartojimą reikia nutraukti likus mažiausiai 24 valandoms iki intervencijos, remiantis klinikiniu gydytojo sprendimu.

Jeigu procedūros negalima atlikti vėliau, reikia įvertinti padidėjusios kraujavimo rizikos ir intervencijos skubumo santykį.

Po invazinės procedūros ar chirurginės intervencijos kaip įmanoma greičiau reikia atnaujinti rivaroksabano vartojimą, jei gydantis gydytojas mano, kad klinikinė situacija leidžia tai padaryti ir pasiekta tinkama hemostazė (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Vyresnis amžius gali padidinti hemoragijos riziką (žr. 5.2 skyrių).

Dermatologinės reakcijos

Poregistracinio stebėjimo metu buvo pranešta apie sunkias odos reakcijas, susijusias su rivaroksabano vartojimu, įskaitant Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir (arba) toksinę epidermio nekrolizę bei DRESS (angl. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) sindromą (žr. 4.8 skyrių). Pacientams šių reakcijų didžiausia pasireiškimo rizika yra gydymo pradžioje: daugeliu atvejų nepageidaujamos reakcijos pradžia pasireiškia pirmomis gydymo savaitėmis. Pirmą kartą atsiradus sunkiam odos išbėrimui (pvz., plintančiam, intensyviam ir (arba) pūslėms) arba bet kokiam kitam padidėjusio jautrumo požymiui, susijusiam su gleivinių pažeidimu, rivaroksabano vartojimą reikia nutraukti.

Pagalbinės medžiagos

Rivaroxaban STADA sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Šio vaistinio preparato kiekvienoje kapsulėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

CYP3A4 ir P-gp inhibitoriai

Kartu vartojant rivaroksabano ir ketokonazolo (400 mg vieną kartą per parą) arba ritonaviro (po 600 mg du kartus per parą), 2,6 karto / 2,5 karto padidėjo vidutinis rivaroksabano koncentracijos ir laiko kreivės ribojamas plotas (AUC) ir 1,7 karto / 1,6 karto padidėjo vidutinė rivaroksabano C_max, kartu ryškiai padidėjo farmakodinaminiai poveikiai, dėl ko gali padidėti kraujavimo rizika. Todėl rivaroksabano nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems taikomas sisteminis gydymas azolo grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu ir pozakonazolu, arba ŽIV proteazės inhibitoriais. Šios veikliosios medžiagos yra stiprūs CYP3A4 ir P-gp inhibitoriai (žr. 4.4 skyrių).

Manoma, kad veikliosios medžiagos, stipriai slopinančios vieną iš rivaroksabano šalinimo kelių – CYP3A4 arba P-gp, didina rivaroksabano koncentraciją plazmoje ne taip žymiai.

Pavyzdžiui, klaritromicinas (po 500 mg du kartus per parą), kuris yra laikomas stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ir vidutinio stiprumo P-gp inhibitoriumi, lėmė 1,5 karto vidutinės rivaroksabano koncentracijos AUC padidėjimą ir 1,4 karto C_max padidėjimą. Tikėtina, kad daugumai pacientų sąveika su klaritromicinu nėra kliniškai reikšminga, tačiau ji gali būti reikšminga didelės rizikos pacientams (informaciją pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, žr. 4.4 skyriuje).

Eritromicinas (po 500 mg tris kartus per parą), CYP3A4 ir P-gp slopinantis vidutiniškai, lėmė 1,3 karto vidutinių rivaroksabano koncentracijos AUC ir C_max padidėjimą. Tikėtina, kad daugumai pacientų sąveika su eritromicinu nėra kliniškai reikšminga, tačiau ji gali būti reikšminga didelės rizikos pacientams.

Tiriamiesiems, kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, eritromicinas (po 500 mg tris kartus per parą) lėmė 1,8 karto vidutinės rivaroksabano koncentracijos AUC ir 1,6 karto C_max padidėjimą, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali. Tiriamiesiems, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, eritromicinas lėmė 2,0 karto vidutinės rivaroksabano koncentracijos AUC ir 1,6 karto C_max padidėjimą, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija normali. Eritromicino ir inkstų funkcijos sutrikimo poveikis yra suminis (žr. 4.4 skyrių).

Flukonazolas (400 mg vieną kartą per parą), vertinamas kaip saikingas CYP3A4 inhibitorius, lėmė rivaroksabano AUC padidėjimą vidutiniškai 1,4 karto ir vidutinės C_max padidėjimą 1,3 karto. Tikėtina, kad daugumai pacientų sąveika su flukonazolu nėra kliniškai reikšminga, tačiau ji gali būti reikšminga didelės rizikos pacientams (informaciją pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, žr. 4.4 skyriuje).

Klinikiniai duomenys apie dronedaroną yra riboti, todėl jo reikia vengti skirti kartu su rivaroksabanu.

Antikoaguliantai

Kartu vartojant enoksaparino (40 mg vienkartinė dozė) ir rivaroksabano (10 mg vienkartinė dozė), buvo stebimas suminis poveikis anti-Xa faktoriaus aktyvumui be jokio papildomo poveikio krešėjimo tyrimams (protrombino laikui [PL, angl. prothrombin time (PT)], daliniam aktyvintam tromboplastino laikui [DATL]). Enoksaparinas neveikė rivaroksabano farmakokinetikos.

Jei pacientas kartu gydomas bet kokiais kitais antikoaguliantais, dėl padidėjusios kraujavimo rizikos reikia imtis atsargumo priemonių (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

NVPNU ir (arba) trombocitų agregacijos inhibitoriai

Vartojant rivaroksabano (15 mg) kartu su 500 mg naprokseno doze, jokio kliniškai reikšmingo kraujavimo laiko pailgėjimo nenustatyta. Tačiau gali būti asmenų, kuriems farmakodinaminis poveikis yra stipriau išreikštas.

Jokios klinikiniu požiūriu reikšmingos farmakokinetinės ar farmakodinaminės sąveikos nebuvo nustatyta, kai rivaroksabano buvo kartu vartojama su 500 mg acetilsalicilo rūgštimi.

Kartu vartojant klopidogrelio (300 mg įsotinimo dozė ir po jos 75 mg palaikomoji dozė) nebuvo nustatyta jokios farmakokinetinės sąveikos su rivaroksabanu (15 mg), tačiau buvo stebimas reikšmingas kraujavimo laiko pailgėjimas pacientų pogrupiui; tai nekoreliavo su trombocitų agregacija, P-selektinu arba GPIIb / IIIa receptorių kiekiais.

Turi būti imamasi atsargumo priemonių, jei pacientai yra kartu gydomi nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVPNU) (įskaitant acetilsalicilo rūgštį) ir trombocitų agregacijos inhibitoriais, nes šie vaistiniai preparatai dažniausiai didina kraujavimo riziką (žr. 4.4 skyrių).

SSRI / SNRI

Kaip ir vartojant kitų antikoaguliantų, neatmetama tikimybė, kad pacientams, kartu vartojantiems SSRI arba SNRI, dėl jų poveikio trombocitams, apie kurį buvo pranešta, gali padidėti kraujavimo rizika. Kai vykdant rivaroksabano klinikinę programą kartu buvo vartojama minėtų vaistinių preparatų, visose gydymo grupėse nustatyti didesni didžiojo ir ne didžiojo kliniškai reikšmingo kraujavimo dažnio rodikliai.

Varfarinas

Keičiant gydymą vitamino K antagonistu varfarinu (TNS nuo 2,0 iki 3,0) į gydymą rivaroksabanu (20 mg) arba gydymą rivaroksabanu (20 mg) į gydymą varfarinu (TNS nuo 2,0 iki 3,0), protrombino laikas / TNS (Neoplastin) padidėjo daugiau nei iki suminės reikšmės (atskirais atvejais nustatyta TNS reikšmė iki 12), tuo tarpu kai poveikis DATL, Xa faktoriaus aktyvumo slopinimui ir endogeninio trombino potencialui (ETP) buvo suminis.

Norint ištirti rivaroksabano farmakodinaminį poveikį gydymo keitimo metu, galima atlikti antifaktoriaus Xa aktyvumo, PiCT ir Heptest tyrimus, kadangi varfarinas šių tyrimų neveikia. Ketvirtą parą po paskutinės varfarino dozės pavartojimo visi tyrimai (įskaitant protrombino laiką, DATL, Xa faktoriaus aktyvumo slopinimą ir ETP) rodė tik rivaroksabano poveikį.

Norint ištirti varfarino farmakodinaminį poveikį gydymo keitimo metu, galima atlikti TNS tyrimą, esant mažiausiai rivaroksabano koncentracijai (C_trough) (praėjus 24 valandoms po paskutinio rivaroksabano pavartojimo), nes šiuo laiku tyrimas bus mažiausiai paveiktas rivaroksabano.

Farmakokinetinės varfarino ir rivaroksabano sąveikos nustatyta nebuvo.

CYP3A4 induktoriai

Rivaroksabano vartojant kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, nustatytas maždaug 50 % vidutinio rivaroksabano AUC sumažėjimas ir kartu – farmakodinaminių poveikių sumažėjimas. Rivaroksabano vartojant kartu su kitais stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., fenitoinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu arba paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais), gali sumažėti rivaroksabano koncentracija plazmoje. Taigi reikia vengti kartu skirti stipriai veikiančių CYP3A4 induktorių, nebent pacientas yra atidžiai stebimas dėl trombozės požymių ir simptomų.

Kitas kartu skiriamas gydymas

Vartojant rivaroksabano kartu su midazolamu (CYP3A4 substratas), digoksinu (P-gp substratas), atorvastatinu (CYP3A4 ir P-gp substratas) arba omeprazolu (protonų pompos inhibitorius), klinikiniu požiūriu reikšmingos farmakokinetinės arba farmakodinaminės sąveikos nustatyta nebuvo. Rivaroksabanas neslopina ir neindukuoja svarbiausių CYP izoformų, tokių kaip CYP3A4.

Laboratoriniai rodmenys

Kaip ir galima tikėtis, rivaroksabano veikimo mechanizmas paveikia krešėjimo parametrus (pvz., protrombino laiką [PL], dalinį aktyvintą tromboplastino laiką [DATL], HepTest) (žr. 5.1 skyrių).

Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas nėštumo metu neištirti. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Dėl galimo toksinio poveikio reprodukcijai, būdingos kraujavimo rizikos ir rivaroksabano patekimo per placentą, rivaroksabano draudžiama vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingos moterys gydymo rivaroksabanu metu turi vengti pastoti.

Žindymas

Rivaroksabano saugumas ir veiksmingumas žindyvėms neištirti. Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad rivaroksabanas išsiskiria į motinos pieną. Todėl rivaroksabano draudžiama vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių). Reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo vaistiniu preparatu.

Vaisingumas

Rivaroksabano poveikį vaisingumui įvertinančių specifinių tyrimų su žmonėmis neatlikta. Žiurkių patelių ir patinų vaisingumo tyrime poveikio nebuvo nustatyta (žr. 5.3 skyrių).

Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Rivaroksabanas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Buvo gauta pranešimų apie šias nepageidaujamas reakcijas: apalpimą (dažnis: nedažnas) ir svaigulį (dažnis: dažnas) (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškia šios nepageidaujamos reakcijos, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima.

Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Rivaroksabano saugumas buvo tiriamas trylikoje pagrindinių III fazės tyrimų (žr. 1 lentelę).

Iš viso devyniolikoje III fazės tyrimų dalyvavo 69 608 suaugę pacientai, ir dviejuose II fazės tyrimuose bei dviejuose III fazės tyrimuose dalyvavo 488 vaikai, vartoję rivaroksabano.

1 lentelė. Tirtų pacientų skaičius, bendra paros dozė ir ilgiausia gydymo trukmė III fazės tyrimuose su suaugusiais ir vaikais

Pacientai, pavartoję mažiausiai vieną rivaroksabano dozę.

^** Tyrimo VOYAGER PAD duomenys.

Rivaroksabano vartojusiems pacientams dažniausiai nustatyta nepageidaujama reakcija buvo kraujavimas (2 lentelė) (taip pat žr. 4.4 skyrių ir toliau pateiktą „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą“). Dažniausiai nustatyti kraujavimo reiškiniai buvo kraujavimas iš nosies (4,5 %) ir kraujavimas iš virškinimo trakto (3,8 %).

2 lentelė. Kraujavimo* ir anemijos reiškinių dažniai, nustatyti rivaroksabaną vartojusiems pacientams, dalyvavusiems užbaigtuose III fazės tyrimuose su suaugusiaisiais ir vaikais

Surinkti duomenys apie visus kraujavimo reiškinius, nustatytus visų rivaroksabano tyrimų metu, apie šiuos reiškinius pranešta ir jie įvertinti.

^** Tyrimo COMPASS metu, taikant selektyvų nepageidaujamų reiškinių duomenų rinkimo metodą, nustatytas mažas anemijos dažnis.

^*** Buvo taikomas selektyvus nepageidaujamų reiškinių duomenų rinkimo metodas.

^# Tyrimo VOYAGER PAD duomenys.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Rivaroksabano vartojimo metu suaugusiesiems ir vaikams nustatytų nepageidaujamų reakcijų dažniai apibūdinami pagal organų sistemų klases (taikant MedDRA terminologiją) ir dažnį toliau pateiktoje 3 lentelėje.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

3 lentelė. Visos nepageidaujamos reakcijos, kurios nustatytos suaugusiems pacientams III fazės klinikiniuose tyrimuose arba vaistiniam preparatui esant rinkoje* ir vaikams dviejuose II fazės tyrimuose bei dviejuose III fazės tyrimuose